IAPファミリー蛋白TIAP/Survivinによる細胞死、細胞周期の制御と発癌

• Project/Area Number: 14033206
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 幡野 雅彦 千葉大学, 遺伝子実験施設, 助教授 (20208523)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂本 明美 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (90359597) ; 有馬 雅史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (00202763) ; 徳久 剛史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20134364)
• Project Period (FY): 2002 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2003: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2002: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
• Keywords: TIAP / Survivin / トランスジェニックマウス / 放射線発癌 / 胸腺リンパ腫 / 細胞周期 / survivin / アポトーシス / T細胞 / 放射線誘導性腫瘍

Research Abstract

Lck proximal promoterを用いてT細胞にTIAP/Survivinを強発現するトランスジェニックマウスを作製した(Lck-TIAP Tg)。T細胞の分化、放射線照射、血清飢餓状態などのアポトーシスの刺激に対する反応には差が認められなかった。胸腺T細胞を抗CD3抗体で刺激したときの増殖反応には差が見られなかったが、PMA+Ionomycinで刺激し、3H-Thymidinの取込みを見たところTgがコントロールの約5倍に亢進していた。また胸腺T細胞を抗CD4,CD8抗体を用いて染色し各分画にわけて増殖反応をみたところ、DN, DPおよびSPいずれの分画においてもTgが反応性が亢進していた(Hikita et al.2002)。またこのTgは2年間の経過観察において腫瘍の自然発生は認められなかった。Tgとコントロールマウスに放射線を照射し放射線誘導リンパ腫の発症を調べた。B6バックグランドにおいて毎週1.6Gy x 4回照射によりThymic lymphoma (TL)を発症するプロトコールを用い、WTとTgにおけるリンパ腫の発症について検討した。WT,Tgともに腫瘍の発生時期、頻度について差は認められなかった。しかし腫瘍の大きさはTg由来のものの方が有意に大きかった。細胞表面マーカーをCD4,CD8で染色して調べたところTg,コントロールともにDN(CD4-8-),DP(CD4+8+),SP(CD4+8-,CD4-8+)いずれの分画からも発生し特定の傾向はなかった。しかしTgの方が正常胸腺細胞に占める腫瘍細胞の割合が増加し、悪性度の高い腫瘍が発症していた。以上の結果よりTIAPは生体内で増殖を正に制御しうることが明らかになった。またTIAP/Survivinは癌の進行と悪性化に関与していると考えられる。また低線量の放射線に対して発癌の感受性が亢進していたことより過剰のTIAP/Survivinがゲノムの不安定化に関与している可能性も考えられる。今後、放射線誘導のリンパ腫の発生についてのTIAP/Survivinとその他の細胞周期の制御因子との関係、染色体異常などについて解析をすすめているところである。

Research Products

• [Publications] Kawamura, K.et al.: "DNA polymerase theta is preferentially expressed in lymphoid tissues and upregulated in human cancers."Int J Cancer.. 109・1. 9-16 (2004)
• [Publications] Okada, S., et al.: "Dominant-negative effect of the c-fos family gene products on inducible NO synthase expression in macrophages."Int.Immunol.. 15・11. 1275-1285 (2003)
• [Publications] Honda, K., et al.: "Prostaglandin D2 reinforces Th2 type inflammatory responses of airways to low-dose antigen through bronchial expression of macrophage-derived chemokine."J Exp Med.. 198・4. 533-543 (2003)
• [Publications] Takeda, N., et al.: "Bcl6 is a transcriptional repressor for the IL-18 gene."J Immunol. 171・1. 426-431 (2003)
• [Publications] Takenaga, M., et al.: "Bcl6-dependent transcriptional repression by BAZF."Biochem Biophys Res Commun.. 303・2. 600-608 (2003)
• [Publications] Obata, S., et al.: "Overexpression of the c-fos gene perturbs functional maturation of M1 cells into macrophages."Mol Immunol.. 39・10. 585-594 (2003)
• [Publications] Hikita, S. et al.: "Overexpression of TIAP/m-survivin in thymocytes enhances cell proliferation"Mol. Immunol.. 39・5-6. 289-298 (2002)
• [Publications] Sasagawa, K. et al.: "Identification of Nd1, a novel murine kelch family protein, involved in stabilization of actin filaments"J. Biol. Chem.. 277・46. 44140-44146 (2002)
• [Publications] Bahar, R. et al.: "Growth retardation, polyploidy and multinucleation induced by Clast3, a nove cell cycle-regulated protein"J. Biol. Chem.. 277・42. 40012-40019 (2002)
• [Publications] Ichii, H. et al.: "Role for Bc16 in generation and maintenace of memory CD8+ T cells"Nat. Immunol.. 3・6. 558-563 (2002)
• [Publications] Toyama, H. et al.: "Memory B cells without somatic hypermutation are generateded from Bc16-deficient B cells"Immunity. 17・3. 329-339 (2002)
• [Publications] Arima, M. et al.: "A putative silencer element in the IL-5 gene recognized by Bc16"J. Immunol.. 169・2. 2141-2145 (2002)