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Cdk5のダウンレギュレーションと長期増強に関する研究

Research Project

Project/Area Number 14033240
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Metropolitan University

Principal Investigator

久永 眞市 (久永 真市)  東京都立大学, 理学研究科, 教授 (20181092)

Project Period (FY) 2002 – 2003
Project Status Completed (Fiscal Year 2003)
Budget Amount *help
¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
Fiscal Year 2003: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2002: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
KeywordsCdk5 / p35 / プロテアソーム / シナプス / 長期増強 / 記憶 / リン酸化 / プロテインキナーゼ / 蛋白分解 / 神経細胞 / カルシウム / NMDA
Research Abstract

Cdk5はサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)の一つであるが、分裂しない神経細胞で発現し、脳の形成やアルツハイマー病等における神経細胞死に関わる特異なCdkである。Cdk5は神経細胞特異的に発現するp35により活性化され、活性化調節はp35の合成と分解によって行われている。p35の分解の特徴はプロテアソーム(全分解によるp35の寿命決定)とカルパイン(p25への限定分解による神経細胞死誘導)という2種類の蛋白質分解酵素により異なった分解を受けていることである。分解のパターンは脳の発達に伴うp35のリン酸化によって制御されているが、プロテアソームによる分解がどのような神経活動と関連しているかは不明であった。本研究では、神経細胞内におけるp35の分解を介したCdk5の不活性化機構を調べ、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸がp35の分解誘導を行うことを見つけた。培養神経細胞におけるグルタミン酸の効果は、グルタミン酸のNMDA受容体を介しており、NMDA受容体の関与する記憶形成とCdk5活性の関連が示唆された。p35の分解誘導に関わるシグナル伝達機構を解析した結果、NMDA受容体活性化によるカルシウムの流入、それに伴うCdk5の一時的な活性化、Cdk5によるp35のリン酸化、そして、リン酸化p35のプロテアソームによる分解という分解カスケードが示された。グルタミン酸によるp35の分解誘導はマウス個体でも観察され、p35欠損マウスの海馬スライスを用いてLTP誘導との関連を調べたところ、Cdk5はLTP誘導時の刺激の閾値を決めている可能性が示唆された。

Report

(2 results)
  • 2003 Annual Research Report
  • 2002 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All Other

All Publications (13 results)

  • [Publications] Saito et al.: "Developmental regulation of the proteolysis of the p35 Cdk5 activator by phosphorylation."J.Neurosci.. 23. 1189-1197 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Takahashi et al.: "Tau phosphorylation by cyclin-dependent kinase 5/p39 during brain development reduces its affinity for microtubules."J.Biol.Chem.. 278. 10506-10515 (2003)

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      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Kawachi et al.: "Different protofilament-dependence of the microtubule binding between MAP2 and MAP4."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 305. 72-78 (2003)

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      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Honma et al.: "Apoptosis-associated tyrosine kinase (AATYK) is a Cdk5 activator p35 binding protein."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 398-404 (2003)

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      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Tomizawa et al.: "Cdk5/p35-dependent Phosphorylation of Amphiphysin I and Dynamin I : Critical Role in Clathrin-mediated Endocytosis of Synaptic Vesicles."J.Cell Biol.. 163. 813-824 (2003)

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      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Hisanaga, S., Saito, T.: "The regulation of Cdk5 kinase activity through the metabolism of p35 or p39 Cdk5 activator."Neurosignals. 12. 221-229 (2003)

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      2003 Annual Research Report
  • [Publications] 久永真市: "Cdk5とアルツハイマー病"Dementia Japan. 8 (2003)

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      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Takahashi, S. et al.: "Tau phosphorylation by cyclin-dependent kinase 5/p39 during brain development reduces its affinity for microtubules"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Saito, T. et al.: "Developmental regulation of the proteolysis of the p35 Cdk5 activator by phosphorylation"J. Neurosci.. 23. 1189-1197 (2003)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Hashiguchi, M. et al.: "Truncation of CDK5 activator p35 induces intensive phosphorylation of Ser202/Thr205 of human tau 40"J. Biol. Chem.. 277. 44524-44530 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Sasaki, T. et al.: "In vivo and in vitro phosphorylation at Ser493 in the E-segment of neurofilament-H subunit by GSK3b"J. Biol. Chem.. 277. 36032-36039 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Iida, J. et al.: "The projection domain of MAP4 suppresses the microtubule-bundling activity of the microtubule-binding domain"J. Mol. Biol.. 320. 97-106 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Alim, M.A.et al.: "Tubulin seeds a-synuclein fibril formation"J. Biol. Chem.. 272. 2112-2117 (2002)

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      2002 Annual Research Report

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Published: 2002-04-01   Modified: 2018-03-28  

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