| Project/Area Number |
14034241
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
杉野 弘 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50211305)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
栗崎 晃 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助手 (60346616)
土田 邦博 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (30281091)
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| Project Period (FY) |
2002 – 2003
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2003)
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| Budget Amount *help |
¥6,800,000 (Direct Cost: ¥6,800,000)
Fiscal Year 2003: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2002: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
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| Keywords | アクチビン / フォリスタチン / マイオスタチン / FLRG / Smad / 歯牙形成 / 筋形成 / アクチビン受容体 / 器官形成 / インスリン / 膵島β細胞 |
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| Research Abstract |
TGF-βファミリーに属するアクチビンは中胚葉誘導活性を有する細胞増殖因子である。細胞膜を境にして細胞の内側と外側で複雑に調節を受けているアクチビンシグナル伝達系が、各種器官形成過程においてどのように制御されているかを明らかにすることを目的とした。
アクチビンの細胞内シグナル伝達因子の1つであるSmad3ノックアウトマウスに歯牙形成異常があることを見い出した。Smad3(-/-)マウスの下顎骨切歯のエナメルの厚さには変化はないが、下顎骨門歯のエナメル形成に顕著な異常が認められた。また、ミクロCT解析により、切歯、門歯ともにミネラル形成が顕著に低下していることが分かった。Smad3が歯牙形成において、エナメル形成、ミネラル化に関与することが示唆された。
骨格筋形成の負の制御因子であるマイオスタチン(GDF8)の新規フォリスタチン様因子(FLRG)を用いて、筋肉量の調節機構の解明に取り組んでいる。FLRG抗体を用いてFLRGの血液中での存在様式を検討したところ、血液中のFLRGは主としてマイオスタチンと結合して存在していることが分かった。そこで、FLRGが骨格筋に特異的に発現するトランスジェニック(TG)マウスを作製し、そのin vivo系での作用を検討した。MLC(ミオシン軽鎖プロモーター)の下流にFLRG cDNAを組み込み、数系統のラインを取得した。いずれのTGマウスも上碗三頭筋などにおいて2倍程度の筋肉量の増加が見られた。さらに、フォリスタチン分子中に存在する3個のFSドメインの組み合わせや配列順序を変異させることにより、アクチビンへの親和性が低下し、マイオスタチンにより特異的に結合するフォリスタチン変異体蛋白分子の作製に成功した。ついで、FLRGの場合と同様に、本変異体の骨格筋特異的発現TGマウスを作出した。現在、その表現型を詳細に解析している。
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