新規合成法の開発を基盤とする含窒素複素環天然物合成と生物活生物質の探索

• Project/Area Number: 14044017
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 西田 篤司 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80130029)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 有澤 光弘 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (40312962)
• Project Period (FY): 2002 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000); Fiscal Year 2003: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000); Fiscal Year 2002: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
• Keywords: ナカドマリンA / マンザミンA / Diels-Alder反応 / Grubbs触媒 / インドール / キノリン / フィゾスチグミン / β-カルボリン / イミニウムカチオン / 抗酸化剤 / Pictet-Spengler反応

Research Abstract

1)マンザミンアルカロイドおよび他のイソキノリンアルカロイド合成中間体のDiels-Alder反応を用いる大量合成法を確立した。本合成法ではL-セリンより誘導される光学活性ジエノフィルとシロキシジエンを無溶媒条件にて180度に加熱することによりDiels-Alder付加体を合成した。反応は50グラムスケールで進行し80%以上の収率で付加体が得られた。
2)沖縄産海綿より単離構造決定された抗腫瘍性アルカロイド、ナカドマリンAの非天然型光学異性体の世界初の全合成に昨年度成功し、その構造を絶対配置を含めて確定した。今回、上記Diels-Alder反応を鍵反応として得られたヒドロイソキノリン誘導体を用いSN反応、環縮小反応、エンドパーオキシドを経るフラン環形成などの骨格変換を行い、全く別ルートによる天然型ナカドマリンAの全合成に成功した。
3)フィッシャーインドール合成の変法を用いてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬フィゾスチグミンの簡易合成法を確立し、さらに不斉合成へと展開した。すなわちキラル補助基を有するフェニルヒドラジンを合成し2-メチル-4-クロロブタナールと反応させたところピロロインドール誘導体をジアステレオ混合物として得た。
4)ルテニウム触媒を用いるキノリン合成法を詳細に検討した。ο-アミノスチレン誘導体を閉環メタセシスによりジヒドロイソキノリンへ変換し、さらにキノリン誘導体へと導いた。
5)パラジウム触媒を用いる環融合型イシドール合成法を確立した。環状β-ケトエステルとο-ヨードアニリンを縮合させエナミンとした後、Pd(O)存在化ヘック反応に付し環融合型インドールを得た。本合成法により、2,3-位にシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びシクロオクタン環が縮合したインドール誘導体を合成した。

Research Products

• [Publications] Masako Nakagawa, Hideharu Uchida, Koji Ono, Yoshiyuki Kimura, Mariko Yamabe, Takeshi Watanabe, Riichiro Tsuji, Masakatsu Akiba, Yukiyoshi Terada, Dai Nagaki, Sachiko Ban, Naoki Miyashita, Takuya Kano, Chumpol Theeraladanon, Keisuke Hatakeyama, Mitsuhiro Arisawa, Atsushi Nishida: "Practical Synthesis of a 3,4,4a,5,8,8a-Hexahydro-2H-isoquinolin-1,6-dione Ring System by the Diels-Alder Reaction of an Optically Active Dienophile, a 5,6-Dihydro-1H-pyridine-2-one Derivative, with Siloxydiene"Heterocycles. 59. 721-733 (2003)
• [Publications] Koji Ono, Toshiaki Nagata, Atsushi Nishida: "Diene RCM in the Presence of a Protected Alkyne"Synlett. 8. 1207-1209 (2003)
• [Publications] Koji Ono, Masako Nakagawa, Atsushi Nishida: "Asymmetric Total Synthesis of (-)-Nakadomarin A"Angew.Chem.Int.Ed.. 43・15. 2020-2023 (2004)
• [Publications] Shigeru Arai, Kazuya Hasegawa, Atsushi Nishida: "One-pot Synthesis of α-Diazo-β-hydroxyesters under Phase-Transfer Catalysis and Application to the Catalytic Asymmetric Aldol Reaction"Tetrahedron Lett.. 45. 1023-1026 (2004)
• [Publications] Riichiro Tsuji, Masako Nakagawa, Atsushi Nishida: "Efficient Synthetic Approach to Optically Active β-Carboline Derivatives via Pictet-Spengler Reaction Promoted by Trimethylchlorosilane"Tetrahedron Asymmetry. 14. 177-180 (2003)
• [Publications] Takeshi Watanabe, Shigeru Arai, Atsushi Nishida: "Novel Synthesis of Fused Indoles by the Palladium-Catalyzed Cyclization of N-Cycloalkenyl-ο-haloanilines"Synlett. (印刷中). (2004)
• [Publications] Riichiro Tsuji, Atsushi Nishida, Masako Nakagawa: "Simple Synthesis of Racemic Pyrrolo[2,3-b]indoles ; Formal Total Synthesis of (±)-Physostigmine"Heterocycles. 58. 587-593 (2002)
• [Publications] Mitsuhiro Arisawa, Yuko Ando, Masamichi Yamanaka, Masako Nakagawa: "Novel Synthetic Method for 2,3-Dihydro-3-halo-3-methylindole from N-Acetyl-2-isopropenylaniline by Intramolecular Haloamination"Synlett. 19. 1514-1516 (2002)
• [Publications] Mitsuhiro Arisawa, Yukiyoshi Terada, Masako Nakagawa, Atsushi Nishida: "Selective Isomerization of Terminal Olefin Catalyzed by a Ruthenium Complex : A Novel Indole Synthesis via Ring-Closing Metathesis (RCM)"Angew. Chem. Int. Ed.. 41・24. 4732-4734 (2002)
• [Publications] Shigeru Arai, Riichiro Tsuji, Atsushi Nishida: "Selective Isomerization of Terminal Olefin Catalyzed by a Ruthenium Complex : A Novel Indole Synthesis via Ring-Closing Metathesis (RCM)"Tetrahedron Lett.. 43. 9535-9537 (2002)
• [Publications] Atsushi Nishida, Naoki Miyashita, Mihoko Fuwa, Masako Nakagawa: "Synthesis of (3-Indolyl)heteroaromatics by Suzuki-Miyaura Coupling and Their Inhibitory Activity in Lipid Peroxidation"Heterocycles. 59. 473-476 (2003)
• [Publications] Toshiaki Nagata, Masako Nakagawa, Atsushi Nishida: "The First Total Synthesis of Nakadomarin A"J. Am. Chem. Soc.. 125(印刷中). (2003)