新規興奮性アミノ酸受容体遮断薬の全合成研究

• Project/Area Number: 14044089
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 大船 泰史 大阪市立大学, 大学院・理学研究科, 教授 (20142078)
• Project Period (FY): 2002 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000); Fiscal Year 2003: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2002: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: 興奮性アミノ酸受容体 / 遮断活性 / カイトセファリン / α-ヒドロキシメチルグルタミン酸 / 不斉転写型ストレッカー合成 / イミニウムイオン

Research Abstract

カイトセファリンは、興奮性アミノ酸受容体に対して高選択的な遮断活性を示すことから、神経機能研究のための手段物質や脳保護薬創製のためのリード物質の開発の見地から全合成研究が取り組まれている。その構造は、ピロリジン環の両端にセリン及びアラニンが炭素・炭素結合で連結し、特にそのセリン部位がピロリジン環と4級炭素結合型アミン構造を形成していることが特徴的である。そこで、鍵となる4級炭素を含む光学活性α-ヒドロキシメチルグルタミン酸ユニットは不斉転写型ストレッカー合成で構築し、その脱水環化体の両端にアミノ酸を導入してカイトセファリンに導く合成経路を立案した。
平成14年度、不斉転写型ストレッカー合成を用いたグルタミン酸のα-位に置換基を導入した光学活性α-ヒドロキシメチルグルタミン酸の効率的な合成、ターゲット分子の母核に相当するピロリジン体への誘導、右側鎖の構築に成功した。本年度は、(1)右側鎖への適切な保護基の導入としてN、Oアセトニドの導入、(2)ピロリジン部位をイミニウムイオンに導き、L-アラニンと等価な求核種としてアリル基の付加、(3)左側鎖ユニットのオレフィン部のアミノ酸への変換と芳香環ユニットの導入の順番で合成をすすめた。その結果、全ての炭素骨格に加え、官能基導入に成功し、カイトセファリンの保護体が合成できた。現在、保護基の脱離により、天然品との同定をすすめている。

Research Products

• [Publications] T.Shinada, T.Nakajima, Y.Ohfune 他3名: "Syntheses and Paralytic Activities of Squaryl Amino Acid-Containing Polyamine Toxins"Amino Acid. 23. 293-301 (2003)
• [Publications] M.Kawasaki, T.Shinada, Y.Ohfune 他2名: "Efficient Synthesis of Optically Active α-Substituted Glutamate Analogs possessing α-Hydroxymethyl and α-Alkoxymethyl Groups"Tetrahedron Lett. 44. 1234-1238 (2003)
• [Publications] Y.Ohfune, T.Shinada: "Asymmetric Strecker Route toward the Synthesis of Biologically Active α,α-Disubstituted α-Amino Acids"Bull.Chem.Soc.Jpn. 76. 1115-1129 (2003)
• [Publications] Y.Ohtani, T.Shinada, Y.Ohfune: "Stereoselective Construction of a Contiguous Tetraol System in Tetrodotoxin by Means of Repetitive Operations"Synlett. 619-622 (2003)
• [Publications] Y.Ohfune, T.Demura, T.Shinada 他4名: "Stereocontrolled Synthesis of a Potent Agonist of Group II Metabotropic Glutamate Receptors, (+)-LY354740,and its Related Derivatives"Tetrahedron Lett. 44. 5431-5434 (2003)
• [Publications] 大船泰史, 品田哲郎: "ヘテロ環状立体制御に基づくα-置換アミノ酸類の不斉合成"化学工業. 55. 138-145 (2004)
• [Publications] T.Shinada, Y.Ooyama, K.Hayashi, Y.Ohfune: "1,2-Dioxo-3-isopropyl-4-methyl-3-cyclobutene as a Nucleophilic Synthon. Synthesis of Sq-containing Cinnamic Acid Derivatives"Tetrahedron Letters. 41. 6755-6758 (2002)
• [Publications] T.Shinada, T.Fuji, Y.Ohtani, Y.Yoshida, Y.Ohfune: "Syntheses of Gabosine A, B, D, and E from Allyl Sulfide Derived from (-) Quinic Acid"Synlett. 1341-1343 (2002)
• [Publications] T.Shinada, Y.Nakagawa, K.Hayashi, G.Corzo, T.Nakajima, Y.Ohfune: "Syntheses and Paralytic Activities of Squaryl Amino Acid-Containing Polyamine Toxins"Amino Acids. 23(In press). (2002)
• [Publications] M.Kawasaki, K.Namba, H.Tsujishima, T.Shinada, Y.Ohfune: "Efficient synthesis of optically active α-substituted glutamate analogs possessing α-hydroxymethyl and α-alkoxymethyl groups"Tetrahedron Letters. 42. 1234-1238 (2003)
• [Publications] Y.Ohfune, T.Shinada: "Asymmetric Strecker Route toward the Synthesis of Biologically Active α,α-Disubstituted α-Amino Acids"Bull.Chem.Soc.Jpn. 76(In press). (2003)
• [Publications] Y.Ohtani, T.Shinada, Y.Ohfune: "Stereoselective Construction of a Contiguous Tetraol System in Tetrodotoxin by Means of Repetitive Operations Involving Epoxidation and Ring-opening Reactions of Allyl Sulfone"Synlett. (In press). (2003)
• [Publications] Y.Ohfune, T.Shinada: "Asymmetric Synthesis of α,α-Disubstituted α-Amino Acids : In My Favorite Organic Synthesis"有機合成化学協会. (2002)