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新規胆汁酸誘導体の大腸発癌予防作用の分子機序

Research Project

Project/Area Number 14571201
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Digestive surgery
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

沖津 宏  徳島大, 医学部附属病院, 助手 (50214036)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 堀 均  徳島大学, 工学部, 教授 (90119008)
梅本 淳  徳島大学, 医学部, 助教授 (60185072)
Project Period (FY) 2002 – 2003
Project Status Completed (Fiscal Year 2003)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2003: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2002: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
KeywordsFXR / 胆汁酸 / 7-OAcUDCA / COX-2 / 大腸発癌 / 発癌化学予防
Research Abstract

(1)7-OAcUDCA等の化学合成:合成の出発物質、ウルソデオキシコール酸(UDCA)を用いて、約10ステップを経て7-OAcUDCAのNa塩を化学合成した。さらに、構造活性相関を検討する為にUDCA誘導体として7-OMe-UDCA、7-MOM-UDCA、7-oximeacetate-UDCAも合成した。
(2)胆汁酸の、胆汁酸レセプターFXRを介した大腸発癌関連遺伝子の発現への影響を解明するために、FXRをノックアウト(K/O)したC57BL/6Nマウスとwildマウスに対し、経口的に代表的胆汁酸であるコール酸(0.5%、1.0%)、デオキシコール酸(0.5%)、ケノデオキシコール酸(0.5%)を各々含む食餌を5日間投与した群と非投与群を作成した。K/Oマウスでは1.0%コール酸は毒性が強過ぎ(特に雄において)実験に適さないことが分かった。現在までのところ、大腸におけるCOX-1、COX-2、GAPDHの発現を検討した。その結果、胆汁酸の投与なしの条件下でFXRをK/Oすることによる影響としてCOX-1、GAPDHは発現に変動はないもののCOX-2の発現はやや低下する傾向が見られた。しかし、このFXRのK/Oマウスにケノデオキシコール酸を投与するとCOX-2の発現が上昇する可能性も示された。COX-1、GAPDHの発現はFXRのK/Oマウス、wildマウスとも胆汁酸投与により変化しなかった。現在のところ、以上の結果からマウス本来の大腸内に存在する胆汁酸のひとつまたは複数がFXRを介してCOX-2の発現を常時刺激している可能性が考えられる。さらにケノデオキシコール酸はFXR以外の胆汁酸レセプター(PXRやVDRなど)を介してCOX-2発現を促進した可能性が考えられる。これらについては、内因性胆汁酸の影響を除いた人工肛門マウスの系を用いたり、胆汁酸の種類や濃度を変えた実験を今後予定している。

Report

(1 results)
  • 2002 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All Other

All Publications (3 results)

  • [Publications] M.A.Momen, et al.: "Effect of ursodeoxycholic acid on azoxymethane-induced aberrant crypt foci formation in rat colon : In vitro potential roles of intracellular Ca^<2+>"J.Med.Invest.. 49・1,2. 67-73 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Y.Ueyama, et al.: "Effects of bile acids on 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine induced aberrant crypt foci and DNA adduct formation in the rat colon"J.Exp.Clin. Cancer Res.. 21・4. 577-583 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] M.A.Momen, et al.: "DNA adducts detected in human gastric mucosa."Cancer Detect.Prevent.. (in press). (2003)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report

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Published: 2002-04-01   Modified: 2016-04-21  

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