| Project/Area Number |
14657126
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Gastroenterology
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
森 昌朋 群馬大学, 医学部, 教授 (80174382)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 哲郎 群馬大学, 医学部, 助手 (40302484)
高木 均 群馬大学, 医学部, 助教授 (20251093)
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| Project Period (FY) |
2002 – 2003
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2003)
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| Budget Amount *help |
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2003: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2002: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
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| Keywords | 転写共役因子 / プロテアソーム / 肝臓癌 / 核内受容体 / プロテアソーム阻害剤 / 甲状腺ホルモン受容体 / アンドロゲン受容体 / ヒストン |
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| Research Abstract |
Tat-binding protein-1 (TBP-1)は1型ヒト免疫不全ウイルスの強力な転写活性化因子であるTatに結合する蛋白として同定され、その後ユビキチン化された細胞内蛮白を分解する26Sプロテアソームの19S制御サブユニットの構成蛋白であることが判明している。近年、核内ホルモン受容体によるリガンド依存性転写活性化にこのプロテアソーム系が関与する可能性が示唆されており、ホルモン感受性癌細胞においてこのプロテアソーム系が過剰発現していることも明らかとなっている。本研究では、TBP-1ならびに、TBP-1に結合する機能未知の蛋白TBP-1-interacing protein(TBPIP)の核内ホルモン受容体転写活性化における役割について更に検討を進めた。TBP-1はヒトにおいて肝臓を含む種々の正常組織にユビキタスに発現していたが、TBPIPは睾丸のみに発現を認めた。ヒト肝細胞癌において、健常部に比しTBP-1、TBPIPともに過剰発現していることが判明した。TBP-1は、甲状腺ホルモン受容体に特異的な転写共役因子であることを以前報告したが、TBPIPの特徴的な組織発現様式より、TBP-1がアンドロゲン受容体(AR)の共役因子としても機能する可能性が考えられ、実際にTBP-1、TBPIPともにARによるリガンド依存性転写活性化を容量依存性に増強し、両者は相乗的に作用した。GST pull-down法において、TBP-1、TBPIPともにARに直接結合し、TBP-1とTBPIPが直接結合することも確認した。変異TBP-1を用いて解析した結果TBPIPはTBP-1のアミノ末端側に存在するcoiled coi1領域に結合することが判明した。TRやARによるリガンド依存性転写活性化におけるプロテアソーム系の役割を検討する目的で、プロテアソーム阻害剤MG132の両核内受容体による転写活性化に及ぼす影響を検討した。MG132は、TRならびにARによるリガンド依存性転写活性化を有意に抑制し、更にTBP-1やTBPIPによる転写増強作用も強く阻害した。以上の成績より、TBP-1ならびにTBPIPはTRやARに直接結合し、それらの転写活性型共役因子として機能し、その作用には細胞内蛋白分解系であるプロテアソーム系が関与することが示唆された。ヒト肝癌細胞においてTBP-1、TBPIPの過剰発現が認められている事から、プロテアソーム阻害剤が肝細胞癌に対しホルモン感受性転写活性化機構を阻害するごとにより抗癌効果が得られる可能性が示唆された。
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