新規循環調節ペプチドの系統的探索

• Project/Area Number: 14657266
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Endocrinology
• Research Institution: University of Miyazaki (2004); 宮崎医科大学 (2002-2003)
• Principal Investigator: 北村 和雄 宮崎大学, 医学部, 講師 (50204912)
• Project Period (FY): 2002 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2004: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2003: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2002: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: アドレノメデュリン / PAMP / 新規生理活性ペプチド / ラジオイムノアッセイ / ウシ副腎髄質 / 血管作動性物質 / アミド化 / amidicin / 循環調節ペプチド / cAMP / セカンドメッセンジャー / ペプチド精製 / 副腎髄質 / 心房 / 培養細胞 / AM(11-26)

Research Abstract

我々は1993年にヒト褐色細胞種組織より、アドレノメデュリンを強力な降圧作用を有する新規生理活性ペプチドとして発見した。その後の研究により、アドレノメデュリン血管拡張作用、利尿作用をもつペプチドであり、血中を循環するホルモンあるいは心血管組織における局所調節因子として、血圧や体液量の調節に関与する極めて重要な循環調節因子であることが明らかになった。アドレノメデュリンの発見およびその後の研究の展開に示されるように、新たな循環調節因子を発見し、その物質についての研究を推進することは極めて独創性が高い研究となる。我々はアドレノメデュリンの発見以降も、アドレノメデュリンの研究を推進すると同時に、さらなる新たな循環調節因子の探索を粘り強くすすめている。
アドレノメデュリンはラット血小板中のcAMPの増加活性を指標に発見できた。副腎髄質や心房にはcAMP増加活性を示す多数の(未知の)生理活性ペプチドが存在している。我々は副腎髄質由来の培養細胞のcAMP増加を指標にしたアッセイ法を確立し、新規生理活性ペプチドの探索をすすめおり、すでにいくつかのペプチドを精製し、構造解析を決定した。
一方生理活性ペプチドの特徴の一つに、C末のアミド構造があげられる。我々は、ペプチドのC末がアミド化されていることを指標に、ペプチドの検索を行い、ブタ心房からamidicinを単離・構造決定した。amidicinは心臓、腎臓等の循環器組織の高濃度存在し、新たな循環調節因子としての可能性が示された。さらに、ヒトの褐色細胞腫にもamidicinが高濃度存在しちることを明らかにし、その精製をと構造解析をおこなった。さらに、ヒトamidicinのラジオイムノアッセイを確立し、血中にも循環していることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Anti-Fibrotic Effect of Adrenomedullin on Coronary Adventitia in Angiotensin II-induced Hypertensive Rats. (2005)
  • Author(s): Tsuruda T., et al.
  • Journal Title: Cardiovasc Res 65・4 Pages: 921-929
• [Journal Article] Adrenomedullin Alleviates Not Only Neointimal Formation But Also Perivascular Hyperplasia Following Arterial Injury In Rats. (2005)
  • Author(s): Tsuruda T., et al.
  • Journal Title: Eur J Pharmacol 508・13 Pages: 201-204
• [Journal Article] Adrenomedullin induces matrix metalloproteinase-2 activity in rat aortic adventitial fibroblasts. (2004)
  • Author(s): Tsuruda T., et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 325・1 Pages: 80-84
• [Journal Article] Adrenomedullin receptors : pharmacological features and possible pathophysiological roles. (2004)
  • Author(s): Kuwasako K., et al.
  • Journal Title: Peptides 25・11 Pages: 2003-2012
• [Journal Article] Adrenomedullin administration immediately after myocardial infarction ameliorates progression of heart failure in rats. (2004)
  • Author(s): Nakamura R., et al.
  • Journal Title: Circulation 110・4 Pages: 426-431
• [Journal Article] Tumor necrosis factor-alpha downregulates adrenomedullin receptors in human coronary artery smooth muscle cells. (2004)
  • Author(s): Nagoshi Y., et al.
  • Journal Title: Peptides 25・7 Pages: 1115-1121
• [Publications] Kuwasako K., et al.: "Novel calcitonin-(8-32)-sensitive adrenomedullin receptors derived from co-expression of calcitonin receptor with receptor activity-modifying proteins."Biochem Biophys Res Commun. 301. 460-464 (2003)
• [Publications] Cao YN, et al.: "Chronic salt loading upregulates expression of adrenomedullin and its receptors in adrenal glands and kidneys of the rat."Hypertension. 42. 369-372 (2003)
• [Publications] Mishima K, et al.: "Angiotensin II modulates gene expression of adrenomedullin receptor components in rat cardiomyocytes."Life Sci. 73. 1629-1635 (2003)
• [Publications] Cao YN, et al.: "Glycine-extended adrenomedullin exerts vasodilator effect through amidation in the rat aorta."Regul Pept. 113. 109-114 (2003)
• [Publications] Kuwasako K, et al.: "Identification of the human receptor activity-modifying protein 1 domains responsible for agonist binding specificity."J Biol Chem. 278. 22623-22630 (2003)
• [Publications] Eto T, et al.: "Regulation of production and secretion of adrenomedullin in the cardiovascular system."Regul Pept. 112. 61-69 (2003)
• [Publications] Kuwasako K., et al.: "Novel calcitonin-(8-32)-sensitive adrenomedullin receptors derived from co-expression of calcitonin receptor with receptor activity-modifying proteins"Biochem Biophys Res Commun. 301. 460-464 (2003)
• [Publications] Hamada H., et al.: "Adrenomedullin stimulates the growth of cultured normal human osteoblasts as an autocrine/paracine regulator"Peptides. 23. 2163-2168 (2002)
• [Publications] Kato J., et al.: "Plasma levels of adrenomedullin and atrial and brain natriuretic peptides in the general population : their relations to age and pulse pressure"Hypertens Res. 25. 887-892 (2002)
• [Publications] Nakamura R., et al.: "Beneficial effects of adrenomedullin on left ventricular remodeling after myocardial infarction in rats"Cardiovasc Res. 56. 373-380 (2002)
• [Publications] Yuchi H., et al.: "Cryofixation processing is an excellent method to improve the retention of adrenomedullin antigenicity"Histochem Cell Biol. 118. 259-265 (2002)
• [Publications] Nagoshi Y., et al.: "The calcitonin receptor-like receptor/receptor activity-modifying protein 1 heterodimer can function as a calcitonin gene-related peptide-(8-37)-sensitive adrenomedullin receptor"Eur J Pharmacol. 450. 237-243 (2002)