エストロゲンによる心臓および脳毛細血管網構築の制御とその生理的役割に関する研究

• Project/Area Number: 14657413
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Obstetrics and gynecology
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 佐久間 一郎 北海道大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (40260393)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 服部 裕一 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (50156361) ; 富樫 廣子 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20113590) ; 吉岡 充弘 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40182729)
• Project Period (FY): 2002 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2003: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2002: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: エストロゲン / ラット / 冠動脈 / 脳血管 / VEGF / eNOS / 卵巣摘出 / アポトーシス

Research Abstract

卵巣摘出による閉経、および閉経後のエストロゲン補充(HRT)が、心臓と脳の毛細血管網の構築にどのような影響を及ぼすかについて、組織学的に確認するとともに、その際のエストロゲン受容体のサブタイプの関与、血管増殖因子の変化、アポトーシスの関与等について免疫組織学的、分子生物学的に検討した。
40週令の経産雌性Wistarラットを用意し、以下の群に分けた。A : sham手術群:腹部切開したのみで縫合した群。B:卵巣摘出群:両側卵巣を腹部切開により摘出し、縫合した群。C:エストロゲン補充群:卵巣摘出後、皮下に浸透圧ミニポンプを包埋して縫合し、水溶性17β-エストラジオール3μg/日を持続投与した群。4週間後にラットから心臓および脳を摘出し、総毛細血管密度、血管増殖因子とその受容体のmRNAおよび蛋白の発現、アポプトーシスのマーカー、NO合成酵素(eNOS)の発現、エストロゲン受容体(ER)サブタイプの発現、HIF (ischemia inducible factor)の発現を検索した。
卵巣摘出群では、心臓および脳において、総毛細血管密度が減少し、VEGFとその受容体KDRがmRNAおよび蛋白レベルで減少し、アポトーシスマーカーが増加し、eNOS発現が低下し、ER-βが減少した。これらの変化はエストロゲン補充により回復した。
以上から、ラットでは、エストロゲンがER-β-VEGF-KDR-eNOS系により心および脳毛細血管網を制御し、虚血を防いでいる可能性が示された。
一方、ER-αノックアウトマウス、およびER-βノックアウトマウスを用いた検討により、マウス心ではER-αが、よりVEGF-KDR-eNOS系心毛細血管網に関与することが示唆され、動物種によりERサブタイプの影響が異なるものと考えられた。

Research Products

• [Publications] Ichiro Sakuma, Akira Kitabatake: "Menopause and Cardiovascular Diseases in Women."Internal Medicine. 43(2). 151-154 (2004)
• [Publications] Subrina Jesmin, Ichiro Sakuma, Yuichi Hattori, Akira Kitabatake: "Regulatory molecules for coronary expressions of VEGF and its angiogenic receptor KDR in hypoestrogenic meddle-aged female rats."Mol Cell Biochem. in press. (2004)
• [Publications] 佐久間一郎, 林 登志雄, 秋下雅弘, 野出孝一: "心血管病とエストロゲン"分子心血管病. 4(2). 109-120 (2003)
• [Publications] 佐久間一郎, 北畠 顕: "ホルモンと長寿:女性の閉経と心血管疾患"日本内科学会雑誌. 92(9). 1690-1694 (2003)
• [Publications] Sato A, Miura H, Liu Y, Sakuma I, Gutterman DD, et al.: "Effect of gender on endothelium-dependent dilation to bradykinin in human adipose microvessels"Am J Physiol. 283(3). H845-H852 (2002)
• [Publications] Jesmin S, Sakuma I, Hattori Y, Kitabatake A: "In vivo estrogen manipulations on coronary capillary network and angiogenic molecule expression in middle-aged female rats"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22(10). 1591-1597 (2002)
• [Publications] Subrina Jesmin, Chishimba N.Mowa, Ichiro Sakuma, et al.: "Evidence for a potential role of estrogen in the penis : Detection of estrogen receptor-a and -b messenger ribonucleic acid and protein"Endocrinology. 143(12). 4764-4774 (2002)
• [Publications] Liu MY, Hattori Y, Sato A, Ichikawa R, Zhang XH, Sakuma I: "Ovariectomy Attenuates Hyperpolarization and Relaxation Mediated by Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor in Female Rat Mesenteric Artery : A Concomitant Decrease in Connexin-43 Expression"J Cardiovasc Pharmacol. 40(6). 938-948 (2002)
• [Publications] Jesmin S, Hattori Y, Sakuma I, Liu MY, Mowa CN, Kitabatake A: "Estrogen deprivation and replacement modulate cerebral capillary density with vascular expression of angiogenic molecules in middle-aged female rats"J Cereb Blood Flow Metab. 23(2). 181-189 (2003)