| Project/Area Number |
14657588
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
医薬分子機能学
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大和田 智彦 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (20177025)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内山 真伸 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (00271916)
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| Project Period (FY) |
2002
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2002)
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| Budget Amount *help |
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2002: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
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| Keywords | 一酸化窒素 / ニトロソアミン / NOドナー / N-NO結合 / 亜鉛アート錯体 |
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| Research Abstract |
本研究者は、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン骨格を有するニトロソアミン誘導体のN-O結合が構造特異的に弱まっていてヘテロ的に結合開裂することを見いだした.本発見をもとにより多様な徐放的に一酸化窒素(NO)関連物質(NO+)を放出する機能性分子を創製することを本研究の目的にしている.コントロールしたNO放出を可能にするには有機化合物でしかも水溶性を有する化合物の創製が必要である.血漿中のフリーのNOの濃度は3.4±0.6nMとされ極めて微量であり,血漿中ではフリーのNOはS-ニトロソチオールもしくはS-ニトロソプロテインの形で貯蔵され,S-ニトロソチオールから反応平衡によってNOを解離し,血管平滑筋ではnMオーダーのNOが恒常的に産生され血圧調節に寄与していると考えられている.一般にS-ニトロソチオールはチオールとNOの反応からは生成せず,NOの酸化型化学種であるNO+とチオールとの反応によって生成する.そのため本研究者らは直接的なNO放出物質の開発の他に、NO+放出物質とチオール類の共存によってS-ニトロソチオールの生成を介してNOを発生する事が可能であるという仮説を掲げている.本研究課題の最終目的はそのような機能性NO+ドナーが持続的な血圧降下作用などの薬理活性を持ち創薬的なポテンシャルをあるかどうかを判断することにある.本研究課題ではコントロールされたNO放出能を有するNO+ドナーの創製と創薬ポテンシャルの評価を目的とした。
本研究課題は以下の点を実施した.
(1)7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン骨格を効率的に合成するため亜鉛アート錯体を用いる全く新しい置換ベンザイン創製反応を開拓に一部成功した.
(2)NO放出をコントロールするために芳香環上に置換基を有するニトロソアミン誘導体の合成のために置換ベンザインとピロールとのDiels-Alder反応を実施し7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが合成可能であることを明らかにした.
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