細胞死を制御する天然有機化合物の化学生物学的解析

• Project/Area Number: 14703038
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Bioorganic chemistry
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 掛谷 秀昭 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 副主任研究員 (00270596)
• Project Period (FY): 2002 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥28,600,000 (Direct Cost: ¥22,000,000、Indirect Cost: ¥6,600,000); Fiscal Year 2004: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2003: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000); Fiscal Year 2002: ¥12,870,000 (Direct Cost: ¥9,900,000、Indirect Cost: ¥2,970,000)
• Keywords: 天然有機化合物 / ケミカルバイオロジー / ケミカルゲノミクス / アポトーシス / デスレセプター / 分子シャペロン / 抗癌剤 / 細胞死 / 血管新生阻害財 / 化学生物学 / サイトトリエニン / 血管新生阻害剤

Research Abstract

興味深い生理活性を示す天然有機化合物には、重要な細胞内標的タンパク質が存在し、その解明が新しい化学と生物学の局面を開くことが多い。そこで、昨年度に引き続き、1、アポトーシス誘導剤サイトトリエニンAに関する化学生物学的研究、2、デスレセプター依存性細胞死抑制剤ECH, RKTS-33&34に関する化学生物学的研究、3、アポトーシス誘導剤ETBに関する化学生物学的研究を行った。
1、腫瘍血管新生においては、血管内皮増殖因子(VEGF)をはじめとして様々な血管新生促進因子が低酸素状態に応答して分泌される。ヒト乳癌細胞株MCF-7を用いた系で、サイトトリエニンAが、低酸素状態によって誘導されるVEGFの分泌を有意に抑制するとともに、転写因子HIF-1αの発現をタンパク質レベルで抑制することを明らかにした。
2、デスレセプター依存性細胞死抑制剤ECH, RKTS-33&34が免疫担当細胞の1つである細胞障害性T細胞(CTL)の殺細胞機構を検討するための有用な生化学試薬となりうることを明らかにした。
3、糸状菌が生産するエポラクタエン(Epo)をリード化合物として詳細な構造活性相関研究を行った結果、より有効な化合物ETB (epolactaene tertiary butylester)を開発することに成功した。さらに、ETB/Epoの細胞内分子標的をプロテオミクス的手法により探索した結果、Epo/ETBの結合タンパク質の1つとして分子シャペロンHsp60を同定した。

Research Products

• [Journal Article] Epolactaene binds human Hsp60 Cys442 resulting in the inhibition of the chaperone activity (2005)
  • Author(s): Nagumo, Y. et al.
  • Journal Title: Biochemical J. (In press)
• [Journal Article] Structure-activity relationships of epolactaene derivatives : Structural requirements for inhibition of Hsp60 chaperone activity (2004)
  • Author(s): Nagumo, Y. et al.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 Pages: 4425-4429
• [Journal Article] RK-805, an endothelial-cell-growth inhibitor produced by Neosartorlrya sp., and a docking model with methionine aminopeptidase-2 (2004)
  • Author(s): Asami, Y. et al.
  • Journal Title: Tetrahedron 60 Pages: 7085-7091
• [Journal Article] Epoxycyclohexenone, a specific inhibitor of Fas ligand-dependent apoptosis in CTL-mediated cytotoxicity (2004)
  • Author(s): Mitsui, T. et al.
  • Journal Title: J.Immunology 172 Pages: 3428-3436
• [Journal Article] Different reaction modes for the oxidative dimerization of epoxyquinols and epoxyquinones -Importance of the intermolecular hydrogen-bonding (2004)
  • Author(s): Shoji, M. et al.
  • Journal Title: J.Org.Chem. 69 Pages: 1548-1556
• [Journal Article] デスレセプター依存性アポトーシス抑制化合物ECHの作用機序および標的分子 (2004)
  • Author(s): 三宅靖延 ら
  • Journal Title: 日本臨床 62 Pages: 1283-1289
• [Publications] Kakeya, H. et al.: "Novel non-peptide inhibitors targeting death receptor-mediated apoptosis."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13. 3743-3746 (2003)
• [Publications] Miyake, Y. et al.: "Epoxycyclohexenone inhibits Fas-mediated apoptosis by blocking activation of pro-caspase-8 in the death-inducing signaling complex."J.Biol.Chem.. 278. 11213-11220 (2003)
• [Publications] Shoji, M. et al.: "Reaction modes of oxidative dimerization of epoxycyclohexenols"Tetrahedron Lett.. 44. 7205-7207 (2003)
• [Publications] Hayashi, Y. et al.: "Asymmetric total synthesis of pseurotin A"Org.Lett.. 5. 2287-2290 (2003)
• [Publications] Su, S.et al.: "Synthesis and cell cycle inhibition of the peptide enarnide natural products terpeptin and the aspergillamides"Tetrahedron. 59. 8931-8946 (2003)
• [Publications] H.Kakeya et al.: "Epoxyquinol A, a highly functionalized pentaketide dimer with antiangiogenic activity isolated from fungal metabolites"J. Am. Chem. Soc.. 124. 3496-3497 (2002)
• [Publications] M.Shoji et al.: "Total synthesis of (+)-epoxyquinols A and B"Angew. Chem. Int. Ed.. 41. 3192-3194 (2002)
• [Publications] H.Kakeya et al.: "Epoxyquinol B, a fungal metabolite with a potent antiangiogenic activity"J. Antibiot.. 55. 829-831 (2002)
• [Publications] H.Kakeya et al.: "Biotransformation of the mycotoxin zearalenone to a non-estrogenic compound by a fungal strain clonostachys sp. Biosci. Bitechnol. Biochem."Biosci. Bitechnol. Biochem. 66. 2723-2726 (2002)
• [Publications] M.Shoji et al.: "A practical total synthesis of both enantiomers of epoxyquinols A and B"Tetrahedron Lett.. 43. 9155-9158 (2002)
• [Publications] Y.Asami et al.: "Azaspirene : A novel angiogenesis inhibitor containing 1-oxa-7-azaspirol [4.4] non-2-ene-4,6-dione skeleton produced by the fungus Neosartorya sp"Org. Lett.. 4. 2845-2848 (2002)
• [Publications] Y.Hayashi et al.: "Asymmetric total synthesis of (-)-azaspirene, a novel angiogenesis inhibitor"J. Am. Chem. Soc.. 124. 12078-12079 (2002)
• [Publications] N.Takahashi-Ando et al.: "A lactonohydrolase responsible for the detoxification of zearalenone. Enzyme purification and gene cloning"Biochemical J.. 365. 1-6 (2002)
• [Publications] H.-R.Ko et al.: "PC-766B' and PC-766B, 16-membered macrolide angiogenesis inhibitors produced by Nocardia sp. RK97-56"J. Micobiol. Biotechnol.. 12(in press). (2003)
• [Publications] 掛谷 秀昭: "細胞の生死を制御する天然有機化合物を利用した化学生物学的研究"日本農芸化学会誌. 76. 708-713 (2002)
• [Publications] 掛谷 秀昭 他: "がん征圧と化学-最新抗がん剤事情"化学と工業. 55. 555-559 (2002)
• [Publications] 掛谷 秀昭: "低分子マイクロアレイ-有機化学を基盤としたポストゲノム科学への挑戦-"化学. 57. 54-55 (2002)