生理活性を有する微生物由来環状ペプトイドの簡便合成

• Project/Area Number: 14750672
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Synthetic chemistry
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 山田 圭一 群馬大学, 工学部, 助手 (70323334)
• Project Period (FY): 2002 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2004: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000); Fiscal Year 2003: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2002: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: 生理活性ペプチド / 環状ペプチド / N-メチルアミノ酸 / シクロスポリン類 / 液相合成 / オーレオバシジン類 / コンホメーション解析

Research Abstract

CH_3I-Ag_2Oによるペプチド化合物のN-メチル化反応を利用した生理活性環状ペプトイドの簡便合成法の開発を目的とし、以下の研究を行った。
1)本年度は、免疫抑制活性を示す環状ペプトイド、シクロスポリンO(CsO,cyclo(D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeLeu-Nva-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-))の最適合成条件の策定を行い、それをもとにシクロスポリンアナローグの合成研究を行った。前年度に確立したN-メチルアミノ酸(MeAA)残基が連続する難合成ペプチド(MeLeu-MeLeu-MeVal-MeLeu)の簡便合成法をBoc-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeThr(Bzl)-OMeの合成に適用し、[MeThr^1]CsA(cyclo(D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeThr-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-))の全合成を達成した。また、他の分子との複合体形成を目的として2位のNva残基をOrnに置換した[Orn^2]CsO(cyclo(D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeLeu-Orn-sar-MeLen-Val-MeLeu-Ala-)も合成した。
2)シクロスポリン類の最適合成条件を参考に、抗カビペプチドであるオーレオバシジン類の液相全合成を行った。まず、保護D-Ser誘導体を出発物質として重要な構成成分であるβ-hydroxy-L-Meval(Meval(OH))の新規合成法を確立した。次にMeAA含有ペプチドを合成する際に触媒量のHOAtを添加することで縮合効率が向上することを見出し、これを元にオーレオバシジンG(cyclo(allo-Ile-MeVal-Leu-MeVal-D-Hmb-Val-Phe-MePhe-Pro-)の液相全合成を達成した。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis, crystal structure and molecular conformation of N^α-Boc-L-leucyl-(Z)-(β-(3-pyridyl)-α,β-dehydroalanyl-L-leucine methyl ester (2005)
  • Author(s): K.Yamada, S.-s.Shinoda, H.Oku, R.Katakai
  • Journal Title: The Journal of Peptide Research 65巻2号 Pages: 167-174
• [Journal Article] Single-step multiple N-methylation of hindered peptide - Solution-phase total synthesis of cyclosporine O (2005)
  • Author(s): K.Yamada, T.Endo, H.Oku, R.Katakai
  • Journal Title: Peptide Science 2004 (Proceedings of the 1st Asia-Pacific International Peptide Symposium-41st Japanese Peptide Symposium) (印刷中)
• [Journal Article] Synthetic study of cyclic peptolide aureobasidin A (2005)
  • Author(s): R.Naito, K.Yamada, H.Oku, R.Katakai
  • Journal Title: Peptide Science 2004 (Proceedings of the 1st Asia-Pacific International Peptide Symposium-41st Japanese Peptide Symposium) (印刷中)
  • NAID: 10014460783
• [Journal Article] Facile Synthesis of N^α-protected-L-α,γ-diaminobutyric acids mediated by polymer-supported hypervalent iodine reagent in water (2004)
  • Author(s): K.Yamada, H.Urakawa, H.Oku, R.Katakai
  • Journal Title: The Journal of Peptide Research 64巻2号 Pages: 43-50
• [Journal Article] A synthetic intermediate of enantiopure N-protected β-hydroxyvaline, (2R)-2-[N-(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutane-1,3-diol (2004)
  • Author(s): H.Oku, R.Naito, K.Yamada, R.Katakai
  • Journal Title: Acta Crystallographica, Section E 60巻12号
• [Journal Article] A synthetic intermediate of a cyclic depsipeptide, aureobasidin A : tert-butoxy-carbonyl-L-allo-isoleucyl-N-methyl-L-valine (Boc-L-allo-Ile-L-MeVal-OH) (2004)
  • Author(s): H.Oku, R.Naito, K.Yamada, R.Katakai
  • Journal Title: Acta Crystallographica, Section E 60巻12号
• [Journal Article] Synthesis and conformation of polymyxin B partial peptides (2004)
  • Author(s): H.Urakawa, K.Yamada, H.Oku, R.Katakai
  • Journal Title: Peptide Science 2003 (proceedings of the 40th Japanese Peptide Symposium) Pages: 363-366
  • NAID: 10012654399
• [Journal Article] Synthesis and conformation of linear and cyclic peptides containing (Z)-(β-3-pyridyl)-α,β-dehydroalanine residues (2004)
  • Author(s): K.Yamada, H.Oku, S.Shinoda, R.Katakai
  • Journal Title: Peptide Science 2003 (proceedings of the 40th Japanese Peptide Symposium) Pages: 393-396
  • NAID: 10012654471
• [Publications] Yamada, K. et al.: "Stereochemistry of Protected Ornithine Side Chains of Gramicidin S Derivatives : X-ray Crystal Structure of the Bis-Boc-tetra-N-methyl Derivatives of Gramicidin S"J. Am. Chem. Soc.. 124巻. 12684-12688 (2002)
• [Publications] Endo, T., Oku, H., Yamada, K., Katakai, R.: "Solution-phase Synthesis and Structural Analysis of N-Desmethylated Cyclosporin O Analogs"Peptide Science 2002 (Proceedings of the 39^<th> Japanese Peptide Symposium). 383-386 (2003)