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アルツハイマー病モデルマウスの作成

Research Project

Project/Area Number 14770303
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Neurology
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Gerontology

Principal Investigator

齊藤 祐子  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所・老化臨床神経科学研究グループ, 研究員 (60344066)

Project Period (FY) 2002 – 2003
Project Status Completed (Fiscal Year 2003)
Budget Amount *help
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,900,000)
Fiscal Year 2003: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2002: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Keywordsコレステロール / ニーマンピックタイプC病 / 神経原線維変化 / 老人斑 / アポリポ蛋白E / マウスモデル / αシヌクレイン / バッククロス / ニーマン・ピックタイプC病 / β-アミロイドタンパク / アポリポプロテインE4 / タウタンパク
Research Abstract

細胞内コレステロール輸送の異常を原因とする、ヒトニーマンピックタイプC病(NPC1)では、脂質蓄積に続発して神経原線維変化が形成される。我々はNPC1症例で老人斑沈着を認める症例群を発見、その遺伝子解析より、アポリポ蛋白E (apoeE) ε4ホモ接合体であることを見いだした(Saito et al. Ann Neurol,2002)。この事実をもとに、NPC1^<nih>ミュータントマウスと、apoE e4ノックインマウスの掛け合わせで、アルツハイマー病の動物モデルを作製することが、本研究の目的である。方法として、これら両マウスの遺伝子背景を一致させるため、NPC1^<nih>をC57BL/6NにバッククロスすることでF8を得た。NPC1^<nih>がF10になった時点で、かけあわせ開始予定である。
NPC1^<nih>マウスはバッククロスにより表現型が加速される。ヒトパーキンソン病に出現するレヴィー小体の構成成分である、リン酸化アルファシヌクレインに対する抗体で免疫染色を行ったところ、嗅球に時に陽性突起が出現することを見いだした。この知見から、ヒトNPC1症例を同抗体でスクリーニングしたところ、αシヌクレイン蛋白の異常リン酸化が、脂質蓄積及びタウのリン酸化と関連し、全例に存在することを確認した。さらにapoE ε4ホモ接合体では、Lewy小体の出現までも認めた(Saito Y et al.,J Neuropath Exp Neurol,2004)。またApoE ε4多型の頻度が、NPC1症例ではバックグラウンドに比べ、格段に高いことも見いだした。これらの事実は、NPC1とapoE ε4との密接な関連を示唆している。
以上、NPC1-/- / apoE ε4/ε4マウスの作成は、ヒト中枢神経系老化機序と脂質代謝の異常との関連を解明する上で、極めて重要と考えられ、今後の発展が期待される。

Report

(2 results)
  • 2003 Annual Research Report
  • 2002 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All Other

All Publications (8 results)

  • [Publications] Saito Y, et al.: "Aberrant phosphorlation of α-synuclein in human Niemann-Pick type C1 disease"Journal of Neuropathology and experimental Neurology. 63(4). 323-328 (2004)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Saito Y, et al.: "IN-situ detection of apolipoprotein E ε4 in archival human brain"Neuroreport. (In press).

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Saito Y, et al.: "Staging of argyrophilic grains, an age-associated tauopathy"Journal of Neuropathology and experimental Neurology. (In press).

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] Yuko Saito, et al.: "Accumulation of phosphorylated aipha-synuclein in aging human brain"Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. (in press).

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Yuko Saito, et al.: "Niemann-Pick type C disease: Acceralated neurofibriltary tangle formation and amyloid beta deposition associated withApoE e4 homozygosity"Annals of Neurology. 52・3. 351-355 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Yuko Saito, et al.: "Severe involvement of ambient gyrus in dementia with grains"Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 61・9. 789-796 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Yuko Saito, et al.: "Early-onset rapidly progressive familial tauopathy with R406W mutation"Neurology. 58・5. 811-813 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Yuko Saito, et al.: "Severe involvement of ambient gyrus in a case of dementia with argyrophilic grain disease"Journal of Neurological science. 196・1-2. 71-75 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report

URL: 

Published: 2002-04-01   Modified: 2016-04-21  

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