アンジオテンシンII阻害下の慢性心不全における内因性ブラジキニンの心機能維持作用

Research Project

Project/Area Number	14770311
Research Category	Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Circulatory organs internal medicine
Research Institution	Mie University
Principal Investigator	大西勝也三重大学, 医学部, 助手 (40343222)
Project Period (FY)	2002 – 2003
Project Status	Completed (Fiscal Year 2003)
Budget Amount *help	¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000) Fiscal Year 2003: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000) Fiscal Year 2002: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Keywords	慢性心不全 / ブラジキニン / ACE阻害薬 / アンジオテンシン受容体拮抗薬 / 心血行動態 / 左室線維化 / アンジオテンシンII
Research Abstract	イヌ高頻拍性慢性心不全モデル(n=35)を用いて、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)とアンジオテンシン受容体拮抗剤(ARB)の併用療法が、内因性ブラジキニン(BK)の増強作用により、心収縮及び拡張能を改善するかどうかコンダクタンスカテーテルとマイクロチップマノメーターを用いて検討した。ACEI(enalapril)とARB(candesartan)の併用療法群においては、それぞれの単剤投与群に比し、左室の後負荷、前負荷を減少させるだけではなく、左室収縮能を有意に改善した。また、左室拡張能においては、左室弛緩能の著明な改善だけではなく、左室のstiffnessの低下を認めた。血清BK濃度は併用療法群において著明に上昇しており、また左室のBK B2受容体は有意に発現が亢進していた。このように、ACEIとARBの併用療法における心血行動態改善に、内因性BKが重要な役割をしていることが示唆された。さらに、血清アルドステロン濃度が、併用療法において著明に低下していることより、左室の線維化が抑制されているかどうか検討した。併用療法群においては、左室の線維化は有意に抑制され(Picrosirius red染色)、左室のcollagen I&IIIのmRNAは有意に低下(RT-PCR)していた。以上より、非ACEのアンジオテンシンII産生経路(chymase etc.)を持つ慢性心不全犬において、ACEIとARBの併用療法は、それぞれの単剤療法に比し左室機能を改善し、左室の線維化を抑制することが示された。その機序として、内因性BKの作用の増強、アルドステロンの抑制が関与している可能性が示された。