拡張型心筋症患者に対するテイラーメード免疫吸着療法を実施するための基礎的検討-抗心筋自己抗体の抗原エピトープによる特異的心病変の検証-

• Project/Area Number: 14770342
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: Kitasato Institute
• Principal Investigator: 馬場 彰泰 社団法人北里研究所, 北里研究所病院, 内科研究員 (60296572)
• Project Period (FY): 2002 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2004: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2003: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2002: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 拡張型心筋症 / 自己抗体 / 催不整脈作用 / 心肥大

Research Abstract

ヒトリンパ球移植による自己免疫モデルマウスの検討
拡張型心筋症患者末梢血液中の精製リンパ球をC.B-17/lcr-scidマウスへ移植し、移植6ヶ月後に開胸した。対象患者は、(1)健常者(CTL群)15例、(2)抗M2受容体抗体を有する拡張型心筋症患者(DCM群)15例、(3)抗M2受容体抗体を有する慢性心房細動患者(AF群)15例、と昨年度より増やした。血漿BNP値は、CTL群15.3±2.5、DCM群89.5±7.8、AF群67.4±9.2であった。BNPが高値をしめした、DCM群5例とAF群5例の(プロテインA精製)精製IgGを、卵有性卵に添加したところ、心房性期外収縮をDCM群全例とAF群4例に認めた。
エピトープ反復免疫による拡張型心筋症モデルラットの検討
反復免疫ラットの抗原は、(1)対照群、(2)β1受容体、(3)M2受容体、および(4)Na-K-ATPaseポンプで、各群10匹ずつであった。細胞膜GタンパクのWestern blottingでは、対照群と比較し、他3群で有意にGiタンパクの増加を認めたが、Gsタンパクについては4群間で差異は観察されなかった。さらに抗原特異的効果を確認するため、(2)(3)(4)の実薬群3群で細胞膜Na-K-ATPaseのαサブユニットのWestern blottingを追加した。α3サブユニットは、(2)(3)群と比較して、(4)群でのみ有意に減少しており、抗原特異的効果が確認された。
自己抗体の持続投与ラットにおける心病変の検討
スクリーニングされた拡張型心筋症患者血清から特異的免疫グロブン(IgG)を精製した。対象は、(1)健常者(CTL群)5例、(2)抗Na-K-ATPase抗体を有する拡張型心筋症患者(NKA群)5例、(3)抗β1受容体抗体を有する拡張型心筋症患者(beta群)5例、とした。各群のIgGを浸透圧ミニポンプによって、健常ラット皮下より6ヶ月間投与した。心体重比は、CTL群と比較してbeta群で増加傾向をしめしたが有意差はなかった。しかしNKA群では他2群と比較して、有意な増加を認めた。また血漿BNP値は、CTL群28.3±8.9、beta群129.3±18.9、NKA群163.4±25.8であった。
以上により拡張型心筋症における免疫吸着療法においては、上記3種のいずれの自己抗体も除去すべきと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Autoantibodies against M2-muscarinic acetylcholine receptors: new upstream targets in atrial fibrillation in patients with dilated cardiomyopathy. (2004)
  • Author(s): Baba A, Yoshikawa T, Fukuda Y, et al.
  • Journal Title: Eur Heart J. 25 Pages: 1108-1115
• [Journal Article] Autoimmunity against the second extracellular loop of beta(1)-adrenergic receptors induces early afterdepolarization in rabbits. (2004)
  • Author(s): Fukuda Y, Miyoshi S, Baba A, et al.
  • Journal Title: J Am Coll Cardiol. 17 Pages: 1090-1100
• [Journal Article] Brain natriuretic peptide response is heterogeneous during beta-blocker therapy for congestive heart failure. (2004)
  • Author(s): Yoshizawa A, Yoshikawa T, Baba A, et al.
  • Journal Title: J Card Fail. 10 Pages: 310-315
• [Publications] F.Meng F, T.Yoshikawa, A.Baba, et al.: "β-blockers are effective in congestive heart failure patients with atrial fibrillation."J.Card.Fail.. 9. 398-403 (2003)
• [Publications] 馬場彰泰, 村山章, 若林 靖久: "拡張型心筋症患者の免疫吸着療法に有効な吸着カラムの同定"日本アフェレシス学会雑誌. 23. 101-102 (2004)
• [Publications] 馬場彰泰: "心筋抗体と拡張型心筋症"呼吸と循環. 51. 939-942 (2003)
• [Publications] 吉川勉, 馬場彰泰: "心不全におけるアドレナリン受容体シグナル伝達と抗心筋自己抗体"医学のあゆみ. 206. 799-803 (2003)
• [Publications] Baba A, Yoshikawa T, Ogawa S: "Autoantibodies produced against sarcolemmal Na-K-ATPase : possible upstream targets of arrhythmias and sudden death in patients with dilated cardiomyopathy"J Am Coll Cardiol. 40(6). 1153-1159 (2002)
• [Publications] Baba A, Yoshikawa T, Chino M, Murayama A, Mitani K, et al.: "Autoantibodies : new upstream targets of paroxysmal atrial fibrillation in patients with congestive heart failure"J Cardiol. 40(5). 217-223 (2002)
• [Publications] Kurita Y, Mitamura H, Kanki H, Baba A, Takeshita A, et al.: "Clinical correlates of atrial fibrillation in patients with chronic heart failure"Heart. 34(1). 25-30 (2002)
• [Publications] 吉川勉, 馬場彰泰, 安斉俊久: "【21世紀の心不全治療の展望】免疫学的アブローチによる心不全治療"呼吸と循環. 50(10). 999-1006 (2002)