レチノイン酸耐性の急性前骨髄性白血病における転写共役因子の役割について

• Project/Area Number: 14770377
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Osaka Medical College
• Principal Investigator: 瀧谷 公隆 大阪医科大学, 医学部, 助手 (80319540)
• Project Period (FY): 2002 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000); Fiscal Year 2004: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000); Fiscal Year 2003: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2002: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 急性前骨髄性白血病 / レチノイン酸 / 転写共役因子 / 転写因子 / 薬物動態

Research Abstract

1 all-trans retinoic acid (ATRA)耐性症例の検討
全国より送付された急性前骨髄性白血病(APL)患者の血漿から抽出し、ATRAおよびその代謝産物の測定を行なっている。小児のみでなく成人の検体も送付されており、年齢による血中動態の比較検討も行なっている。
(1)APLを発症した妊婦例にATRAを投与した。新生児にもATRAが検出され、胎児に移行することが確認された。
(2)栄養チューブからの投与では、著しいATRA濃度の減少が見られた。
(3)成人と小児では、ATRA薬物動態において有意差を認めない。すなわちATRAの生物学的利用率は、同等と考えられる。
2 in vitroの検討
(1)変異PML/RAR遺伝子のcDNAのコンストラクション(mPML/RAR)を作成した。現在、mPML/RAR遺伝子と転写共役因子群との相互作用を酵母を用いたyeast-two hybrid assayにて検討中である。またこのmPML/RAR遺伝子のATRA刺激に対する反応を、in vitroリガンド依存性転写実験(ルシフェラーゼを用いた転写活性測定法)を用いて検討し、mPML/RAR遺伝子がPML/RAR遺伝子と異なる反応をするか否かを確認する。
(2)APL症例において、ATRA投与前後の白血病細胞からRNAを抽出した。そこでマイクロアレイを使用し、ATRAにより誘導される遺伝子を検討した。その結果骨髄球分化に関係するCEBP (CCAAT/enhancer binding protein)を見いだした。現在この遺伝子がレチノイン酸により直接的に制御されるか否かを確認するために、プロモーター領域を解析中である。

Research Products

• [Journal Article] Plasma all-trans retinoic acid level in neonates of mothers with acute promyelocytic leukemia (2005)
  • Author(s): Takitani K et al.
  • Journal Title: Acta Haematologica (in press)
• [Journal Article] Pharmacokinetics of all-trans retinoic acid in adults and children with acute promyelocytic leukemia (2005)
  • Author(s): Takitani K et al.
  • Journal Title: American Journal of Hematology (in press)
• [Journal Article] Low plasma level of all-trans retinoic acid after feeding tube administration for acute promyelocytic leukemia (2004)
  • Author(s): Takitani K et al.
  • Journal Title: American Journal of Hematology 76(1) Pages: 97-98
• [Journal Article] Pharmacokinetics of low-dose all-trans retinoic acid in Japanese children with cancer (2004)
  • Author(s): Takitani K et al.
  • Journal Title: Journal of Nutritional Science and Vitaminology 50(3) Pages: 219-221
  • NAID: 110002703989
• [Publications] Takitani K et al.: "Low plasma level of all-trans retinoic acid after feeding tube administration for acute promyelocytic leukemia"American Journal of Hmeatology. (In press). (2004)
• [Publications] Takitani K et al.: "Pharmacokinetics of low-dose all-trans retinoic acid in Japanese children with cancer"Journal of National Science and Vitaminology. (In press). (2004)
• [Publications] Misaki K et al.: "α-Tocopherol content and α-tocopherol transfer protein expression in leukocytes children with acute leukemia."Free Radical Research. 37(9). 1037-1042 (2003)
• [Publications] Takitani K et al.: "Pharmacokinetics of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia patients on dialysis."American Journal of Hematology. 74(2). 147-148 (2003)
• [Publications] Takitani K et al.: "Expression of retinoic acid receptor-target gene during retinoic acid therapy for acute promyelocytic leukemia."Leukemia. 17(3). 646-648 (2003)
• [Publications] Shimakawa S. et al.: "Neuropilin-2 is overexpressed in the rat brain after limbic seizures"Brain Research. 956. 67-73 (2002)
• [Publications] Ban R.et al.: "α-Tocopherol transfer protein expression in rat liver exposed to hyperoxia"Free Radical Research. 36. 933-938 (2002)
• [Publications] Takitani K.et al.: "Expression of retinoic acid -receptor target genes during retinoic acid therapy for acute promyelocytic leukemia"Leukemia. 16(In press). (2003)