汎発性強皮症皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン遺伝子転写制御・情報伝達の研究

• Project/Area Number: 14770389
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Dermatology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 尹 浩信 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20282634)
• Project Period (FY): 2002 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥4,700,000 (Direct Cost: ¥4,700,000); Fiscal Year 2004: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2003: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2002: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
• Keywords: コラーゲン / TGF-β / Smad / P38 MAPK / 細胞外マトリックス / コラーゲン遺伝子 / Smad3 / Smad7 / Smurf / Sp1

Research Abstract

正常線維芽細胞ではSmad3を強発現した場合、無刺激下およびTGF-β刺激下のコラーゲン遺伝子転写活性は有意に亢進したがSmad2、あるいはSmad4を強発現にて特に変化は認められず、強皮症線維芽細胞ではこれらSmad蛋白の強発現にて無刺激下およびTGF-β刺激下のコラーゲン遺伝子転写活性は特に変化は認められなかった。Sp1の強発現は、正常維芽細胞ではTGF-β刺激に対する反応性を亢進させたが、強皮症線維芽細胞では変化しなかった。Smad3とSp1の強発現は、正常皮膚線維芽細胞では無刺激下およびTGF-β刺激下のコラーゲン遺伝子転写活性は著明にに亢進したが、強皮症皮膚線維芽細胞では軽度亢進し、これらの結果は強皮症皮膚線維芽細胞ではautocrine TGF-β signalingにて既に活性化しているためと考えられた。またこの考えに合致して、強皮症皮膚線維芽細胞ではSmad3のセリンリン酸化が亢進し、Smad3とp300およびSp1の結合が亢進していた。強皮症線維芽細胞ではSmad7発現が亢進しTGF-β受容体と恒常的に結合していることが示された。Smad7の発現は正常線維芽細胞ではコラーゲン遺伝子転写活性を抑制したが、強皮症線維芽細胞では変化がなく、Smad7によるnegatvie feed back機構に異常があると考えられた。強皮症線維芽細胞では恒常的にp38 MAPKが活性化し、P38 MAPキナーゼ特異的阻害剤(SB202190、SB203580)あるいはdominant negatvie p38 MAP kinase強発現にて強皮症繊維芽細胞における細胞外マトリックス産生亢進が抑制され、強皮症線維芽細胞における細胞外マトリックス過剰産生においてp38 MAPKが関与する可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Impaired Smad7-Smart-mediated negative regulation of TGF-β signaling in scleroderma fibroblasts. (2004)
  • Author(s): Asano Y, Ihn H, et al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation 113 Pages: 253-264
• [Journal Article] Tenascin-C upregulation by transforming growth factor -β in human dermal fibroblasts involves Smad3, Sp1 and ETS-1. (2004)
  • Author(s): Jinnin M, Ihn H, et al.
  • Journal Title: Oncogene 23 Pages: 1656-1667
• [Journal Article] Increased expression levels of integrin dv/25 on scceroderma fibroblasts. (2004)
  • Author(s): Asano Y, Ihn H, et al.
  • Journal Title: American Journal of Pathology 164 Pages: 1275-1292
• [Journal Article] Phosphatidylinositol 3-kinase is involved in α2(2) collagen gene expression in normal and scleroderma fibroblasts. (2004)
  • Author(s): Asano Y, Ihn H, et al.
  • Journal Title: Journal of Immunology 172 Pages: 7123-7135
• [Journal Article] Interleukin-13 stimulates the transcription of the human α2(2) collagen gene in human dermal fibroblasts. (2004)
  • Author(s): Jinnin M, Ihn H, et al.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 279 Pages: 41783-41791
• [Journal Article] Pathogenesis of scleroderma : the role of autocrine TGFβ signaling (2004)
  • Author(s): Ihn H
  • Journal Title: Connective Tissue 36 Pages: 209-216
  • NAID: 110004014524
• [Publications] Yamane K, Ihn H et al.: "Epidermal growth factor up-regulates expression of transforming growth factor-β receptor type II in human dermal fibroblasts by PL3-kinase/Akt signaling pathway."Arthritis & Rheumatism. 48. 1652-1666 (2003)
• [Publications] Yamane K, Ihn H et al.: "Antagonistic Effects of TNF-α on TGF-β Signaling Through Down-Regulation of TGF-β Receptor Type II in Human Dermal Fibroblasts"Jounral of Immunology. 171. 3855-3862 (2003)
• [Publications] Asano Y, Ihn H et al.: "Impaired Smad7- Smurf-mediated negative regulation of TGF-β signaling in scleroderma fibroblasts."Journal of Clinical Investigation. 113. 253-264 (2004)
• [Publications] Jinnin M, Ihn H et al.: "Tenascin-C upregulation by transforming growth factor-β in human dermal fibroblasts involves Smad3, Sp1 and Ets-1."Oncogene. 23. 1656-1667 (2004)
• [Publications] Ihn H, et al.: "Blockade of endogenous transforming growth factor β signaly prints up-regulated collage synthesis in sclerodrena fibroblasts"Arthritis & Rheumatism. 44. 474-480 (2001)
• [Publications] Ihn H, et al.: "Interlenkin-4 up-regulates the expression of tissue inhibitor of metltoprisheus 2 in dermal fibroblasts via the MAP kinase-dependent pathway"Journal of Immunology. 168. 1895-1902 (2002)
• [Publications] Ihn H: "Pathogenesis of fibrosis i role of TUFβ and CTGF"Current Opinion Rheumatology. 14. 681-685 (2002)
• [Publications] Ihn H: "The role of TGFβ signaling in the pathogenesis of fibrosis in scleroderma"Arch Immunol Ther EXP. 50. 325-331 (2002)
• [Publications] Yamane K, Ihn H, et al.: "Increased transcriptimal activities of transforming growth factor β receptors in seleroderma fibroblasts"Arthritis & Rheumatism. 46. 2421-2428 (2002)
• [Publications] Kubo M, Ihn H, et al.: "Up-regulated expression of transforming growth factor β receptors in dermal fibroblasts in the sections from patients with systric sclerosis"The Journal of Rheumatology. 29. 2558-2564 (2002)