核内レセプターLRI-1,SHP,FXRによる副腎皮質ステロイド産生調節

• Project/Area Number: 14770586
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Endocrinology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 栗原 勲 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90338038)
• Project Period (FY): 2002 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2003: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2002: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
• Keywords: 核内受容体 / 副腎皮質ステロイド / 胆汁酸代謝

Research Abstract

前年度の実績報告において我々は、胆汁酸代謝に重要な核内レセプターLRH-1が11β水酸化酵素や17α水酸化酵素などの副腎皮質ステロイド合成酵素の転写にも関与し、副腎皮質ステロイド合成に重要な核内レセプターSF-1と同程度にその転写活性を増強することを示した。一方、同じく胆汁酸代謝に関与する核内レセプターSHPおよびFXRは、これらの副腎皮質ステロイド合成に対してLRH-1の作用に対し抑制的に働くことが確認された。SHPは、FXR作用により発現調節を受けることが示されたおり、FXRのLRH-1への作用はSHPの発現調節を介している可能性も考えられた。FXRは、ケノデオキシコール醸(CDCA)をリガンドに持つ核内レセプターであるが、CDCAを過量投与してもLRH-1への作用に変化を認めなかったことから、この作用はリガンド非存在下での作用と考えられた。また同時に我々は、クッシング症候群などホルモンの過剰産生を認める病態へのLRH-1の関与も考え、腫瘍における上記核内レセプターの発現量を検討した。非腫瘍部でやや高いSHPの発現を認めたものの、腫瘍における明らかなLRH-1の発現を認めず、ホルモン産生異常症への関与は現在のところ不明である。近年我々の研究グループは、副腎に興味深い発現パターンを示す新規転写共役因子をyeast two-hybrid法を用いてクローニングしたが、この転写共役因子がLRH-1のcoactivatorとして作用することを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Sakiko Kobayashi et al.: "Ubc9 interacts with chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor I and represses receptor-dependent transcription."Journal of Molecular Endocrinology. 32・1. 69-86 (2004)
• [Publications] Hirotaka Shibata et al.: "Regulation of differential COUP-TF-coregulator interactions in adrenal cortical steroidogenesis."Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 85(2-5). 449-456 (2003)
• [Publications] Hirotaka Shibata et al.: "Nuclear receptors and co-regulators in adrenal tumors."Hormone Research. 59 Suppl 1. 85-93 (2003)
• [Publications] Isao Kurihara et al.: "Expression and regulation of nuclear receptor coactivators in glucocorticoid action"Molecular and Cellular Endocrinology. 189. 181-189 (2002)
• [Publications] Isao Kurihara et al.: "A RING finger protein CIP-2 is a novel regulator of COUP-TF action in the adrenal cortex"Endocrine Research. 28(4). 581 (2002)
• [Publications] Hirotaka Shibata et al.: "Nuclear receptors and co-regulators in adrenal tumors"Hormone Research. 59(Sup.1). 85-93 (2003)
• [Publications] Sakiko Kobayashi et al.: "CIP-1 is a novel corepressor for nuclear receptor COUP-TF : a potential negative regulator in adrenal steroidogenesis"Endocrine Research. 28(4). 579 (2002)
• [Publications] 柴田 洋孝, 他: "原発性アルドステロン症における尿中 18-ハイドロキシコルチゾール"臨床内分泌代謝 Update Proceedings. 78(Suppl). 80-83 (2002)