抗原非存在下におけるIgEによるマスト細胞活性化機構の解析

• Project/Area Number: 14771281
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 田中 智之 京都大学, 薬学研究科, 助手 (40303846)
• Project Period (FY): 2002 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000); Fiscal Year 2003: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2002: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
• Keywords: マスト細胞 / イムノグロブリンE / ヒスタミン / ヒスチジン脱炭酸酵素 / アレルギー / 骨髄培養 / カルシウム

Research Abstract

マスト細胞はアレルギーや炎症反応において中心的な役割を果たす細胞であり、その顆粒内に貯留され、刺激に応じて放出されるヒスタミンはマスト細胞の主要なメディエーターの一つとして知られる。申請者はIL-3依存性骨髄由来培養マスト細胞においてIgEの感作の段階で顕著なヒスタミン合成の誘導が転写レベルで起こることを見いだした。本研究では抗原非存在下におけるIgEによるマスト細胞活性化のメカニズム、および慢性アレルギー等の疾患におけるその寄与を明らかにすることを目的とする。
1.単量体IgEによるマスト細胞活性化機構の解析
IL-3依存的な骨髄由来培養マスト細胞(BMMC)における単量体IgEによるヒスタミン合成の亢進、IL-6産生には細胞外からのCa^<2+>流入が不可欠であること、またそのCa^<2+>流入に関与するチャンネルは抗原抗体反応の際に関与するものとは異なることを明らかにした。さらにIgEのFc領域だけではなく、抗原結合部位近傍の領域が単量体IgEによるマスト細胞活性化に関与することを示唆する結果を得た。
2.マスト細胞の分化、成熟による単量体IgEに対する応答性の変化
単量体IgEによる活性化はBMMCのみならず、成熟腹腔マスト細胞でも起こること、また単量体IgEは皮内投与によりヒスタミン合成活性を増大させることを見いだした。さらにBMMCを線維芽細胞と共培養することにより分化させる系を用いて、分化に応じて単量体IgEに対する応答性が低下することを示唆する結果を得た。

Research Products

• [Publications] Tanaka, S., Deai, K., Konomi, A., Takahashi, K., Yamane, H., Sugimoto, Y., Ichikawa A.: "Expression of L-histidine decarboxylase in granules of elicited mouse polymorphonuclear leukocytes"Eur.J.Immunol.. (In press). (2004)
• [Publications] Wagner, W., Ichikawa, A., Tanaka, S., Panula, P., Fogel, W.A.: "Mouse mammary epithelial histamine system"J.Physiol.Pharmacol.. 54. 211-223 (2003)
• [Publications] Furutani, K., Aihara, T., Nakamura, E., Tanaka, S., Ichikawa, A., Ohtsu, H., Okabe, S.: "Crucial role of histamine for regulation of gastr4ic acid secretion ascertained by histidine decarboxylase-knockout mice"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 307. 331-338 (2003)
• [Publications] Tanaka, S., Deai, K., Inagaki, M., Ichikawa, A.: "Uptake of histamine by mouse peritoneal macrophages and a macrophage cell line, RAW264.7"Am.J.Physiol.-Cell Physiol.. 285. C592-C598 (2003)
• [Publications] Hunyady, B., Zolyomi, A., Czimmer, J., Mozsik, G., Kozixz, T., Buzas, E., Tanaka, S., Ichikawa, A., Nagy, A., Palkovits, M., Falus, A.: "Expanded parietal cell pool in transgenic mice unable to synthesize histamine"Scand.J.Gastroenterol.. 38. 133-140 (2003)
• [Publications] 田中 智之: "ヒスタミン生合成を介して発現する生理機能の解析"薬学雑誌. 123. 547-559 (2003)
• [Publications] Hatae, N., Kita, A., Tanaka S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A.: "Induction of adherent activity in mastocytoma P-815 cells by the cooperationion of two PGE2 receptor subtypes, EP3 and EP4"J.Biol.Chem.. (In press). (2003)
• [Publications] Takahashi, K., Tanaka, S., Furuta, K., Ichikawa, A.: "Histamine H_2 receptor-mediated modulation of local cytokine expression in a mouse experimental tumor model"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 297. 1205-1210 (2002)
• [Publications] Tanaka, S., Takasu, Y., Mikura, S., Satoh, N., Ichikawa, A.: "Antigen-independent induction of histamine synthesis by immunoglobulin E in mouse bone marrow derived mast cells"J.Exp.Med.. 196. 229-235 (2002)
• [Publications] Ohtsu, H., Kuramasu, A., Tanaka, S., Terui, T., Hirasawa, N., Hara, M., Makabe-Kobayashi, Y., Yamada, N., Yanal, K., Sakurai, E., Okada, M., Ohuchi, K., Ichikawa, A., Nagy, A., Watanabe, T.: "Plasma extravasation induced by dietary supplemented histamine in histamine-free mice"Eur.J.Immunol.. 32. 1698-1708 (2002)
• [Publications] Safina, F., Tanaka, S., Inagaki, M., Tsuboi, K., Sugimoto, Y., Ichikawa, A.: "Expression of L-histidine decarboxylase in mouse male germ cells"J.Biol.Chem.. 277. 14211-14215 (2002)