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新たな血管障害バイオマーカーの基礎的研究ならびに創薬を含めた臨床応用に関して

Research Project

Project/Area Number 14F04418
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section外国
Research Field Cardiovascular medicine
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

葛谷 雅文  名古屋大学, 未来社会創造機構, 教授 (10283441)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) HU LINA  名古屋大学, 医学系研究科, 外国人特別研究員
HU Lina  名古屋大学, 医学系研究科, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2014-04-25 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2016: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2014: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Keywords血管リモデリング / カテプシンK / 障害 / アポトーシス / 増殖 / 血管障害 / 再狭窄 / マトリックス蛋白
Outline of Annual Research Achievements

申請者は、血管障害に起因する中膜平滑筋細胞のアポトーシスが引き金となって、おそらく組織修復を目的とした増殖因子が過剰に分泌され、周囲の中膜平滑筋細胞が増殖し内膜肥厚を生じるという推論を立てた。申請者は、先ず、野生型血管平滑筋培養細胞を用いるプロテイン・アレイ解析において、過酸化水素負荷による細胞アポトーシスの誘発とともに、培地GFxが多量に分泌されることがわかった。二重障害マウス(野生型及びKO型)における処置からの経過時間と血漿中のGFx濃度)を行ったところ、処置前には、GFxはほとんど検出されなかったが、処置後4日目において早くも増加し、その後も血漿中において高いレベルに維持されることがわかった。これらの変化は、カテプシンK遺伝子欠損平滑筋細胞とマウスで著名に低下することを見つけた。これらのことから、カテプシンKは、平滑筋細胞のアポトーシスに誘発されるGFxを介して周囲の平滑筋細胞の増殖及び内膜肥厚形成に関与するのではと考えた。マウスGFx発現プラスミドの構築とラットCHO(チャイニーズハムスターの卵巣)細胞からGFxの合成・精製に成功し、9週齢カテプシンKO型マウスを無作為に2群にわけ、二重障害モデルを作製し、ビヒクル(PBS)と150μg/kg/日(GFx)をそれぞれ皮下注射にて投与した。KO型マウスにおいて病変部位の細胞増殖ならびに新生内膜の肥厚促進を示すことがわかった。GFx高発現するアデノウイルス感染実験でも同様な結果が確認された。さらに、野生型マウスにおいてもGFx中和抗体による著明な抑制も確認された。したがって、GFxは、血管障害の新規バイオマーカーで、障害による血管リモデリングと血管内治療による再狭窄を制圧するにあたって極めて重要な物質で、新しい分子ターゲットになり得ると考えられた。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • 2014 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2016 2015 2014

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Cathepsin S Activity Controls Injury-Related Vascular Repair in Mice via the p38MAPK and PI3K-Akt/p-HDAC6 Signaling Pathway.2016

    • Author(s)
      Wu H, Cheng XW, Hu L, Takeshita K, Chen H, Du Q, Li X, Zhu E, Huang Z, Yisireyili M, Zhao G, Piao L, Inoue A, Jiang H, Lei Y, Zhang X, Liu S, Dai Q, Kuzuya M, Shi GP, and Murohara T.
    • Journal Title

      Arteriosclerosis, Thromobosis, and Vascular Biology.

      Volume: 36(8) Issue: 8 Pages: 1549-1557

    • DOI

      10.1161/atvbaha.115.307110

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The Soluble VEGF Receptor sFlt-1 Contributes to Impaired Neovascularization in Aged Mice.2016

    • Author(s)
      Zhao G, Cheng XW, Piao L, Lu L, Lei Y, Inoue A, Yang G, Ogasawara S, Wu H, Hao CN, Okumura K, Kuzuya M.
    • Journal Title

      Aging and Disease.

      Volume: -

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Exercise Restores Muscle Stem Cell Mobilization and Regenerative Capacity and Muscle Metabolic Alterations via Adiponectin/AdipoR1 Activation in SAMP10 mice.2016

    • Author(s)
      Inoue A, Cheng XW, Huang Z, Hu L, Kikuchi R, Jiang H, Piao L, Sasaki T, Itakura K, Wu H, Zhao G, Lei Y, Yang G, Zhu E, Li X, Sato K, Koike T, Kuzuya M.
    • Journal Title

      Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle.

      Volume: - Issue: 3 Pages: 370-385

    • DOI

      10.1002/jcsm.12166

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Cathepsin S Activity Controls Ischemia-Induced Neovascularization in Mice2015

    • Author(s)
      Li X, Cheng XW, Hu L, Wu HX, Hao CH, Shi GP, Jiang H, Zhu E, Inoue A, Huang Z, Sasaki T, Takeshita K, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M
    • Journal Title

      International Journal of Cardiology

      Volume: 183 Pages: 198-208

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2015.01.058

    • Related Report
      2015 Annual Research Report 2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Renin Inhibition Reduces Atherosclerotic Plaque Neovessel Formation and Regresses Advanced Atherosclerotic Plaques.2014

    • Author(s)
      Wu HX, Cheng XW, Hu L, Hayashi M, Takeshita Y, Hamrah MS, Shi GP, Kuzuya M, Murohara T.
    • Journal Title

      Atheroslcerosis

      Volume: 237 Issue: 2 Pages: 739-947

    • DOI

      10.1016/j.atherosclerosis.2014.10.098

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Cathepsin S Activity Controls Injury-Related Vascular Repair in Mice via the TLR2-mediated p38MAPK and PI3K-Akt/p-HDAC6 Signaling Pathway.2016

    • Author(s)
      Cheng XW, Wu H, Hu L, Inoue A, Shi GP, Kuzuya M, Murohara T.
    • Organizer
      Scientific Sections 2016
    • Place of Presentation
      New Orleans, LA(米国)
    • Year and Date
      2016-11-12
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] SAMP10マウスにおける運動と若齢マウス骨髄移植併用による加齢による筋萎縮の防止.2016

    • Author(s)
      成 憲武、井上愛子、胡麗娜、朴麗梅、葛谷雅文.
    • Organizer
      第3回日本サルコペニアフレイル研究会.
    • Place of Presentation
      今池ガスビル(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2016-11-06
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Prevention of Muscle Wasting with Aging in SAMP10 Mice by a Combination of Exercise and Intrabone Young Bone Marrow Injection.2016

    • Author(s)
      Cheng XW, Inoue A, Hu L, Inoue A, Piao L, Kuzuya M.
    • Organizer
      The 2nd Asian Conferrence for Frailty and Sarcopenia
    • Place of Presentation
      今池ガスビル(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2016-11-04
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Cathepsin S Activity Controls Ischemia-Induced Neovascularization in Mice: 老化と血管新生.2015

    • Author(s)
      胡 麗娜、成 憲武、李 香、呉 宏憲、井上 愛子、佐々木 健、室原 豊明, 葛谷 雅文.
    • Organizer
      第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2015-07-09
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] Cathepsin K-Mediated Noich1 Activation Contributes to Neovascularization in Response to Hypoxia.2015

    • Author(s)
      成  憲武、趙 光賢、朴 麗梅、姜 海英、胡 麗娜、佐々木 健、室原 豊明、葛谷 雅文.
    • Organizer
      第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2015-07-09
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 運動介入が老化促進モデルマウスのサルコぺニアに及ぼす影響2014

    • Author(s)
      井上愛子、成 憲武、黄哲、佐々木健、胡麗娜、姜海英、葛谷雅文
    • Organizer
      第1回日本サルコペニア・フレイル研究会
    • Place of Presentation
      伊藤国際学術研究センター、東京都文京区本郷
    • Year and Date
      2014-10-19
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Statins Enhance the Beneficial Effects of Olmesartan on Renal Injury in Salt-Sensitive Hypertensive Rats.2014

    • Author(s)
      成 憲武、姜海英、井上愛子、胡麗娜、姜海英、奥村健二、豊明室原、葛谷雅文
    • Organizer
      第37回日本高血圧学会集会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
    • Year and Date
      2014-10-17 – 2014-10-19
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Cathepsin S-Mediated PPAR-γ Activation Contributes to Neovascularization in Response to Hypoxia2014

    • Author(s)
      成 憲武, 李 香, Shi GP, 胡麗娜, 呉宏憲, 姜海英, 室原豊明, 葛谷雅文
    • Organizer
      第62回日本心臓病学会学術集会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター、宮城県仙台市
    • Year and Date
      2014-09-26 – 2014-09-28
    • Related Report
      2014 Annual Research Report

URL: 

Published: 2015-01-22   Modified: 2024-03-26  

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