| Project/Area Number |
14F04779
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 外国 |
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| Research Field |
Drug development chemistry
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
鈴木 孝禎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90372838)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
MELLINI PAOLO 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員
MELLINI Paolo 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2016)
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| Budget Amount *help |
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2016: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2014: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
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| Keywords | ヒストン脱アセチル化酵素 / SIRT2 / SIRT7 / 阻害薬 / がん / ホモロジーモデル / 分子設計 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質脱アセチル化酵素であるSIRTには、SIRT1-7の7種類のアイソザイムが知られている。SIRT2は、alpha-チューブリンなどのタンパク質を脱アセチル化する酵素であり、パーキンソン病やハンチントン病などの神経変性疾患に関与することが報告されている。一方、SIRT7は、ヒストンH3の18番目のリシン残基の脱アセチル化酵素として知られており、SIRT7の阻害薬は、抗がん剤となる可能性が示唆されている。したがって、SIRT2選択的阻害薬は神経変性疾患治療薬として、SIRT7選択的阻害薬は抗がん剤として期待されている。そこで、本研究では、抗がん剤としてのSIRT7選択的阻害薬、神経変性疾患治療薬としてのSIRT2選択的阻害薬の創製を目指した。
SIRT活性評価系の構築、既知および新規SIRT阻害薬のスクリーニング、SIRT7ホモロジーモデルの構築とそれを基にしたSIRT7阻害薬の設計、弱いSIRT2阻害薬をリード構造とした高活性SIRT2選択的阻害薬の創製、SIRT2阻害薬33aをリード構造とした構造最適化研究を行うことにより、高いSIRT2阻害活性と高いSIRT2選択性を示す化合物を見出した。さらに、これらのSIRT2選択的阻害薬は、高いがん細胞増殖阻害活性と神経突起伸長活性を示した。
本研究により、SIRT2選択的阻害薬の抗がん剤、神経精神疾患治療薬としての有用性が示された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Identification of SNAIL1 Peptide-Based Irreversible Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inactivators2016
Author(s)
Yukihiro Itoh, Keisuke Aihara, Paolo Mellini, Toshifumi Tojo, Yosuke Ota, Hiroki Tsumoto, Viswas Raja Solomon, Peng Zhan, Miki Suzuki, Daisuke Ogasawara, Akira Shigenaga, Tsubasa Inokuma, Hidehiko Nakagawa, Naoki Miyata, Tamio Mizukami, Akira Otaka, Takayoshi Suzuki.
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 59
Issue: 4
Pages: 1531-1544
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Design, Synthesis and Biological evaluation of SNAIL1 Peptide-Based Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inhibitors2016
Author(s)
Yukihiro Itoh, Keisuke Aihara, Paolo Mellini, Toshifumi Tojo, Yosuke Ota, Hiroki Tsumoto, Viswas Raja Solomon, Peng Zhan, Miki Suzuki, Daisuke Ogasawara, Akira Shigenaga, Tsubasa Inokuma, Hidehiko Nakagawa, Naoki Miyata, Tamio Mizukami, Akira Otaka, Takayoshi Suzuki
Organizer
The 53rd Japanese Peptide Syposium
Place of Presentation
京都
Year and Date
2016-10-26
Related Report
Int'l Joint Research
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[Presentation] 1,4-Dihydropyridines Active on the SIRT1/AMPK Pathway and SIRT2 Inhibitors Design: New Insight on Sirtuin Modulators2016
Author(s)
Paolo Mellini, Sergio Valente, Yukihiro Itoh, Taeko Kakizawa, Maija Lahtela-Kakkonen, Clemens Steegborn, Roberta Budriesi, Marco Tafani, Donatella Del Bufalo Lucia Altucci Carlo Gaetanoi, Antonello Mai, Takayoshi Suzuki
Organizer
International Symposium for RIKEN Epigenetics Program 2016
Place of Presentation
Wako
Year and Date
2016-02-15
Related Report
Int'l Joint Research
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