炎症の増幅回路の交感神経による活性化機構の解析と病態形成への関与

• Project/Area Number: 14F04789
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 外国
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): STOFKOVA ANDREA 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 外国人特別研究員 ; STOFKOVA Andrea 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000); Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2015: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2014: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: 炎症 / EAU / 炎症回路 / 交感神経 / ゲートウェイ反射 / 神経刺激 / 自己免疫疾患 / 慢性炎症

Outline of Annual Research Achievements

我々は、線維芽細胞や血管内皮細胞などの非免疫細胞に存在するケモカイン・IL-6の過剰産生機構である「炎症回路」を発見して解析を続け、最近では炎症回路が局所の感覚神経-交感神経の興奮によって過剰に活性化されることを証明した。また、定常状態のマウスでは重力に伴う神経活性化によって、第５腰髄背側血管での炎症回路が過剰に働くことが分かり、さらに、血中に中枢神経系抗原を認識する自己反応生T細胞が存在する場合には、この部位から中枢神経系に侵入して炎症が慢性化し、多発性硬化症に似た病態を形成することが判明した。この局所感覚神経-交感神経の活性化による血管機能変化をゲートウェイ反射と呼んでいる。本研究では、研究が進んでいる多発性硬化症モデル(EAE)に加え、ベーチェット病モデルである実験的自己免疫性ぶどう膜炎（EAU）を新たに利用してこれらの知見をさらに詳細に解析し、自己免疫疾患発症時における神経刺激の役割について明らかにすることを目的とした。EAUでは免疫後10日目からCD4 T細胞を初めとして免疫細胞の網膜への浸潤が認められた。この時期にマウスを暗所から明所へ飼育場所を移動させると、炎症性メディエーターであるインターロイキン6やケモカインの発現や網膜病態の臨床スコアも含め、網膜炎症の状態が変化することを見出した。このことは光の強度が網膜炎症に影響を及ぼすことを示唆しており、光ゲートウェイ反射の存在を示唆している。また、網膜炎症に対する新たな治療法に結びつく可能性が考えられる。これらの結果は学会等で発表し、また論文作製中である。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Strong TCR-mediated signals suppress integrated stress responses induced by KDELR1 deficiency in naive T cells. (2016)
  • Author(s): Kamimura, D. Y. Arima, M. Tsuruoka, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, K. Higuchi, H. Ogura, T. Atsumi, M. Murakami.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 28(3) Issue: 3 Pages: 117-126
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv059
  • NAID: 120005851045
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Naive T cell homeostasis regulated by stress responses and TCR signaling. (2015)
  • Author(s): Kamimura, D., T. Atsumi, A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Ohki, H. Suzuki, K. Katsunuma, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, H. Ogura, T. Hirano, Y. Arima, M. Murakami.
  • Journal Title: Front Immunol Volume: 6
  • DOI: 10.3389/fimmu.2015.00638
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pain is an inducer for relapse in multiple sclerosis models via a regional neural signal. (2015)
  • Author(s): Arima, Y., K. Higuchi, N. Nishikawa, A. Stofkova, T Ohki, D. Kamimura, M. Murakami.
  • Journal Title: Clin Exp Neuroimmunol. Volume: 6 Issue: 4 Pages: 343-344
  • DOI: 10.1111/cen3.12250
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A pain-mediated neural signal induces relapse in murine autoimmune encephalomyelitis, a multiple sclerosis model (2015)
  • Author(s): Arima, Y., D. Kamimura, T. Atsumi, M. Harada, T. Kawamoto, N. Nishikawa, A. Stofkova1, T. Ohki, K. Higuchi, Y. Morimoto, P. Wieghofer, Y. Okada, Y. Mori, S. Sakoda, S. Saika, Y. Yoshioka, I. Komuro, T. Yamashita, T. Hirano, M. Prinz, M. Murakami.
  • Journal Title: eLife Volume: 4 Pages: 1-23
  • DOI: 10.7554/elife.08733
  • NAID: 120005757989
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] KDEL receptor 1 regulates T-cell homeostasis via PP1 that is a key phosphatase for ISR. (2015)
  • Author(s): Kamimura, D., K. Katsunuma, Y. Arima, T. Atsumi, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, H. Suzuki, H. Ogura, N. Ueda, M. Tsuruoka, M. Harada, J. Kobayashi, T. Hasegawa, H. Yoshida, H. Koseki, I. Miura, S. Wakana, K. Nishida, H. Kitamura, T. Fukada, T. Hirano, and M. Murakami
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 7474-7474
  • DOI: 10.1038/ncomms8474
  • NAID: 120005647268
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Immune Cell Gateways in the CNS Regulated by Regional Neural Stimulations. (2015)
  • Author(s): Kamimura, D., A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • Journal Title: Clin Exp Neuroimmunol. Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 120-128
  • DOI: 10.1111/cen3.12198
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Temporal expression of growth factors triggered by epiregulin regulates inflammation development. (2015)
  • Author(s): Harada, M., Kamimura, D., Arima, Y., Kohsaka, H., Nakatsuji, Y., Nishida, M., Atsumi, T., Meng, J., Bando, H., Singh, R., Sabharwal, L., Jiang, J. J., Kumai, N., Miyasaka, N., Sakoda, S., Yamauchi-Takihara, K., Ogura, H., Hirano, T. & Murakami, M.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 194 Issue: 3 Pages: 1039-1046
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400562
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. (2015)
  • Author(s): Maeda, K., T. Kosugi, W. Sato, H. Kojima, Y. Sato, D. Kamimura, N. Kato, N. Tsuboi, Y. Yuzawa, S. Matsuo, M. Murakami, S. Maruyama, K. Kadomatsu.
  • Journal Title: Arthritis Rheumatol. Volume: 印刷中 Issue: 8 Pages: 2185-2195
  • DOI: 10.1002/art.39155
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The reverse-direction method links mass experimental data to human diseases. (2014)
  • Author(s): Ogura, H., Atsumi, T., Bando, H., Sabharwal, L., Yamada, M., Jiang, J. J., Nakamura, A., Arima, Y., Kamimura, D. & Murakami, M
  • Journal Title: Archivum immunologiae et therapiae experimentalis Volume: 62 Issue: 1 Pages: 41-45
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0255-9
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Gateway Reflex, which is mediated by the inflammation amplifier, directs pathogenic immune cells into the CNS. (2014)
  • Author(s): Sabharwal, L., Kamimura, D., Meng, J., Bando, H., Ogura, H., Nakayama, C., Jiang, J. J., Kumai, N., Suzuki, H., Atsumi, T., Arima, Y. & Murakami, M.
  • Journal Title: Journal of biochemistry Volume: 156 Issue: 6 Pages: 299-304
  • DOI: 10.1093/jb/mvu057
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength. (2014)
  • Author(s): Hojyo S., T. Miyai, H. Fujishiro, M. Kawamura, T. Yasuda, A. Hijikata, B-H Bin, T. Irie, J. Tanaka, T. Atsumi, M. Murakami, M. Nakayama, O. Ohara, S. Himeno, H. Yoshida, H. Koseki, T. Ikawa, K. Mishima, and T. Fukada.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 111 Issue: 32 Pages: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inflammation Amplifier, a New Paradigm in Cancer Biology (2014)
  • Author(s): Atsumi T, Singh R, et al.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 74 Issue: 1 Pages: 8-14
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2322
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early pathological alterations of lower lumber cords detected by ultra-high field MRI in a mouse multiple sclerosis model. (2014)
  • Author(s): Mori, Y, M. Murakami, Y. Arima, D. Zhu, Y. Terayama, Y. Komai, Y. Nakatsuji, D. Kamimura, and Y. Yoshioka
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 26 Issue: 2 Pages: 93-101
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt044
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 炎症回路とゲートウェイ反射による病態の制御 (2017)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第1回Fibrosis
  • Place of Presentation: TKPガーデンシティー 愛知県名古屋市
  • Invited
• [Presentation] Effect of light intensity on experimental autoimmune uveitis (2016)
  • Author(s): Andrea Stofkova
  • Organizer: 北大・部局横断シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学（北海道、札幌市)
  • Year and Date: 2016-03-07
• [Presentation] Kdelr1-PP1系のT細胞のストレス解消への役割 (2016)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター 宮城県仙台市
  • Invited
• [Presentation] ゲートウェイ反射による神経炎症の惹起機構 (2016)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第1回Japanese School of Neuroimmunologyシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学 東京都文京区
  • Invited
• [Presentation] ゲートウェイ反射、感覚神経の活性化を起点とする炎症誘導機構 (2016)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第20回日本神経麻酔集中治療学会
  • Place of Presentation: 北海道大学 北海道札幌市
  • Invited
• [Presentation] 末梢神経を起点とする炎症の制御機構、ゲートウェイ反射 (2016)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第39回末梢神経を語る会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場 広島県広島市
  • Invited
• [Presentation] 局所の交感神経活性化を起点とする炎症誘導機構御 (2016)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 日本リウマチ学会第3回ベーシックリサーチカンファレンス
  • Place of Presentation: 東京アキバプラザ 東京都千代田区
  • Invited
• [Presentation] Role for Light-Induced Neuronal Activity in Experimental Autoimmune Uveitis (2015)
  • Author(s): Andrea Stofkova
  • Organizer: 日本免疫学会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道、札幌市）
  • Year and Date: 2015-11-19
• [Presentation] 炎症回路の神経制御とリンパ球に与える影響 (2015)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第39回日本リンパ学会総会
  • Place of Presentation: お茶の水ソラシティーカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-03-27 – 2015-03-29
  • Invited
• [Presentation] 炎症回路と慢性炎症 (2015)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • Invited
• [Presentation] Regional neural regulation of inflammation amplifier (2014)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: Cytokines Down Under 2014: From Bench to Beyond
  • Place of Presentation: Melbourne Convention & Exhibition Center (オーストラリア、メルボルン)
  • Year and Date: 2014-10-26 – 2014-10-29
  • Invited
• [Presentation] Local neural activation enhances inflammation responses (2014)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 理研IMS-日本免疫学会合同国際シンポジウム2014
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • Invited
• [Presentation] 血液脳関門に存在する免疫細胞の侵入口の発見とその形成機構 (2014)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部フラテホール（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • Invited
• [Book] Nutrition and Lifestyle in Neurological Autoimmune Diseases. (2017)
  • Author(s): Higuchi, K., D. Kamimura, A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Ohki, Y. Arima, M. Murakami.
  • Total Pages: 302
  • Publisher: Elsevier
• [Remarks] 痛みが神経の病気を悪化させることを実証
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/jpn/research/10-Pain-eLife.html
• [Remarks] Tリンパ球がストレスを解消する機構を解明
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/jpn/research/09-T-Red%20Nat%20Com.html
• [Remarks] 北海道大学遺伝子病制御研究所分子神経免疫学分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/index.html