肝臓ＣＲＥＢ３Ｌ３による栄養飢餓時のエネルギー代謝の解明と生活習慣病治療への応用

• Project/Area Number: 14J00094
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Applied health science (B)
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 佐藤 葵 筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 肥満 / 糖尿病 / 分子生物学

Outline of Annual Research Achievements

前年度までに、抗肥満効果に関して、CREB3L3は肝臓からFGF21を誘導・分泌させ、そのFGF21が皮下の白色脂肪組織に作用しUcp1の発現増加（褐色化）を促進させることにより酸素消費を亢進させ、体重増加を抑制させることを明らかにしている。
インスリン感受性の悪化抑制メカニズムに関しては、前年度に複数のマイクロアレイデータを統合した結果より、CREB3L3によって誘導される新たな分泌ホルモン（X）を見出している。そこで、本年度は、その分泌ホルモン（X）にフォーカスし３つの研究を行った。
１、マイクロアレイの結果を確認するために、CREB3L3の過剰発現及び、ノックアウトマウスなどの種々の肝臓サンプルを用いてXのmRNAレベルでの発現を検討すると、Xの発現は、CREB3L3の発現と相関していることが確認できた。さらに、Xは分泌ホルモンなので、蛋白レベルでの評価および、標的臓器でのレセプター以下のシグナルを検討した。
２、CREB3L3が直接Xの発現を誘導するのか、プロモーター解析を行った。ルシフェラーゼアッセイによりプロモーター領域を上流より削っていくデリーションアッセイを行うと、Xのプロモーター上には少なくとも２か所CREB3L3が作用する領域があることが明らかとなった。また、その２か所に関してEMSAを行うと、CREB3L3は直接結合することが明らかとなった。さらに、マウス肝臓サンプルを用いたChIPアッセイより、肝臓組織においてもCREB3L3はXのプロモーターに結合していることを明らかにした。
３、CREB3L3によるインスリン感受性の悪化抑制にXが関与するのかどうか検討するために、Xのノックダウンアデノウイルスを作製し、CREB3L3トランスジェニックマウスに投与し、その効果を検討している。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Hepatic CREB3L3 Controls Whole-Body Energy Homeostasis and Improves Obesity and Diabetes (2014)
  • Author(s): Yoshimi Nakagawa,* Aoi Satoh,* Sachiko Yabe,* Mika Furusawa, Naoko Tokushige, Hitomi Tezuka, Motoki Mikami, Wakiko Iwata, Akiko Shingyouchi, Takashi Matsuzaka, Shiori Kiwata, Yuri Fujimoto, Yasushi Kawakami, Osamu Urayama, Nobuhiro Yamada, and Hitoshi Shimano et. al
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 155(12) Issue: 12 Pages: 4706-4719
  • DOI: 10.1210/en.2014-1113
  • Peer Reviewed
• [Presentation] CREB3L3は皮下脂肪組織の褐色化を促進し食餌誘導性肥満を抑制する (2016)
  • Author(s): 佐藤葵、中川嘉、松坂賢、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • Organizer: 第53回日本臨床分子医学会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2016-04-15
• [Presentation] CREB3L3は皮下脂肪組織の褐色化を促進し食餌誘導性肥満を抑制する (2016)
  • Author(s): 佐藤葵、中川嘉、松坂賢、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • Organizer: 日本臨床分子医学会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2016-04-15
• [Presentation] 栄養飢餓により活性化する転写因子CREB3L3は肥満及び糖代謝を改善する (2015)
  • Author(s): 佐藤葵、中川嘉、松坂賢、島野仁
  • Organizer: 分子糖尿病学シンポジウム
  • Place of Presentation: 丸ビルホール＆コンファレンススクエア（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2015-12-05
• [Presentation] エネルギー代謝調節転写因子CREB3L3の機能 (2014)
  • Author(s): 佐藤葵、中川嘉、島野仁
  • Organizer: 日本肥満学会
  • Place of Presentation: シーガイアコンベンションセンター（宮崎県・宮崎市）
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [Presentation] Hepatic CREB3L3 controls whole-body energy homeostasis and improves obesity and insulin resistance (2014)
  • Author(s): Aoi SATOH, Yoshimi NAKAGAWA, Takashi MATSUZAKA, Hitoshi IWASAKI, Kazuto KOBAYASHI, Shigeru YATOH, Naoya YAHAGI, Hiroaki SUZUKI, Nobuhiro YAMADA, Hitoshi SHIMANO
  • Organizer: Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
  • Place of Presentation: Kyoto International Conference Center (Sakyo-ku, Kyoto)
  • Year and Date: 2014-09-12 – 2014-09-14
• [Remarks] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科研究室ホームページ
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/study/result/paper.html
• [Remarks] 筑波大学 医学医療系研究業績集
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/top/archive/