腫瘍透過ペプチド修飾ホウ素リポソームを用いたがん細胞選択的新規中性子捕捉剤の開発

• Project/Area Number: 14J00574
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Radiation science
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 渡邉 翼 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: ホウ素中性子捕捉療法 / リポソーム

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究にてリポソームへのホウ素化合物内包効率を上げるとともに、表面を細胞透過性ペプチドにて修飾を行うことでリポソームが腫瘍選択的に取り込まれるようにデザインした。しかし細胞透過性ペプチドの腫瘍選択性がホウ素中性子捕捉療法の要件を満たすほど高くはないことがわかった。そこでペプチド配列の立体構造の不安定性から腫瘍選択性に問題が生じていることを考え、ペプチド配列を再考することとした。
腫瘍組織の中で細胞それぞれは不均一であることが知られ、薬物送達のために一定の受容体や表面マーカーを標的分子として利用しても、それら標的分子を発現していない細胞には効果が見込めず、治療後再発の原因となる。ホウ素薬剤がミクロレベルで取り込まれていない場合でも、腫瘍環境を治療の標的とするホウ素薬剤を併用することで、中性子照射により腫瘍細胞自体と腫瘍環境を同時に捕捉反応により攻撃し、抗腫瘍効果の増強につながる可能性がある。そこで今回、腫瘍組織に普遍的に存在し腫瘍組織の維持・増殖に欠かせない腫瘍血管を標的とするペプチド配列を用いることとした。腫瘍血管の標的分子としてIntegrin αvβ3に着目し、Integrin αvβ3に選択的に結合することが知られているcyclic RGD motifを用いることとした。cyclic RGD motifをペプチド鎖の末端に付与したシステインのおよびマレイミド脂質とのマイケル付加反応を用いてpost-conjugate法によりリポソーム表面を修飾し、腫瘍組織および周辺環境へのin vivo取り込みの評価を行った。
また、ホウ素薬剤の薬物動態を調べる研究を皮下腫瘍を植え込んだモデルマウスを用いて行い、投与方法の違いによる各正常組織および腫瘍組織のホウ素薬剤集積の変化と中性子照射や事前濃度評価のタイミングの検討を行った。これらの結果を英文誌に投稿し、採択された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Comparison of the pharmacokinetics between L-BPA and L-FBPA using the same administration dose and protocol: a validation study for the theranostic approach using [18F]-L-FBPA positron emission tomography in boron neutron capture therapy (2016)
  • Author(s): Tsubasa Watanabe, Yoshihide Hattori, Youichiro Ohta, Miki Ishimura, Yosuke Nakagawa, Yu Sanada, Hiroki Tanaka, Satoshi Fukutani, Shin-ichiro Masunaga, Masahiro Hiraoka, Koji Ono, Minoru Suzuki, Mitsunori Kirihata
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 16 Issue: 1 Pages: 859-868
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2913-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] L-phenylalanine preloading reduces the 10B(n,)7Li dose to the normal brain by inhibiting the uptake of boronophenylalanine in boron neutron capture therapy for brain tumours. (2016)
  • Author(s): Tsubasa Watanabe, Hiroki Tanaka, Satoshi Fukutani, Minoru Suzuki,Masahiro Hiraoka, Koji Ono
  • Journal Title: Cancer Letterｓ Volume: 370 Issue: 1 Pages: 27-32
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2015.10.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] L-Phenylalanine preloading reduces the 10B(n,α)7Li dose to the normal brain by inhibiting the uptake of L-BPA. (2016)
  • Author(s): Tsubasa Watanabe
  • Organizer: 17th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • Place of Presentation: Columbia, Missouri, USA
  • Year and Date: 2016-10-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] L-Phenylalanine preloading reduces the 10B(n,α)7Li dose to the normal brain by inhibiting the uptake of L-BPA (2016)
  • Author(s): Tsubasa Watanabe
  • Organizer: International Seminar on the Boron Neutron Capture Therapy Research and Clinical Collaboration in Asian Countries
  • Place of Presentation: Osaka, Japan
  • Year and Date: 2016-02-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functionalization of Liposome with Cell-Penetrating Peptide for Boron Neutron Capture Therapy. (2015)
  • Author(s): Tsubasa Watanabe
  • Organizer: VIII Yound Researchers BNCT meeting
  • Place of Presentation: Pavia, Italy
  • Year and Date: 2015-09-13
  • Int'l Joint Research