肝発癌機構の解明を目指したエピゲノム異常蓄積とその生成機序の探索

• Project/Area Number: 14J02212
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 松本 知訓 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: AID / 肝癌 / DNA脱メチル化 / 肝発癌 / TET1 / TET2

Outline of Annual Research Achievements

シトシン脱アミノ化酵素であるAIDの過剰発現に伴う遺伝子異常・DNAメチル化異常を解析するため、AIDトランスジェニックマウスに低濃度チオアセトアミド投与による薬剤性の慢性肝炎を惹起させることにより、AIDの異常による肝発癌マウスモデルを作成した。このマウスを用いてまず遺伝子変異の蓄積状況を、次世代シーケンサーを用いて網羅的に解析したところ、AIDによる遺伝子変異の蓄積を確認した。さらにDNAメチル化状態の検討について、MBD-seqにより網羅的に解析したところ、AIDトランスジェニックマウスと野生型マウスの間で、DNAメチル化状態に差があると思われる遺伝子群を検出した。ここで検出された、炎症発癌過程でAIDによって異常が生じている可能性がある遺伝子領域に関して、バイサルファイトシーケンスやメチル化特異的PCR法などにより、複数マウスからの検体を用いてメチル化状態の実態を検討した。しかしながら、次世代シーケンサーを用いた解析から予測されたメチル化変化が他個体では検出されず、AIDによって生じたと考えられる、炎症発癌を促進するようなメチル化異常を同定することができなかった。ただ、AIDトランスジェニックマウスへの薬剤投与以外の肝炎モデルとして、並行して作成を試みていたマウスモデルの研究が進み、新たにB型肝炎モデルマウスを作成することが出来た。また、その結果は国際雑誌へ論文が掲載された。今後はこのB型肝炎モデルマウスを用いて、炎症環境下でのDNAメチル化異常蓄積状況がさらに明らかとなることが期待できる。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Activation of TNF-α-AID axis and co-inhibitory signals in coordination with Th1-type immunity in a mouse model recapitulating hepatitis B. (2017)
  • Author(s): Matsumoto T, Takahashi K, Inuzuka T, Kim SK, Kurosaki T, Kawakami S, Chiba T, Seno H, Marusawa H.
  • Journal Title: Antiviral Research Volume: 139 Pages: 138-145
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.01.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatic inflammation facilitates transcription-associated mutagenesis via AID activity and enhances liver tumorigenesis (2015)
  • Author(s): Matsumoto T, Shimizu T, Nishijima N, Ikeda A, Eso Y, Matsumoto Y, Chiba T, Marusawa H
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 36 Issue: 8 Pages: 904-913
  • DOI: 10.1093/carcin/bgv065
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Exploring the Mechanisms of Gastrointestinal Cancer Development Using Deep Sequencing Analysis (2015)
  • Author(s): Matsumoto T, Shimizu T, Takai A, Marusawa H
  • Journal Title: Cancers (Basel) Volume: 7 Issue: 2 Pages: 1037-1051
  • DOI: 10.3390/cancers7020823
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Expression of activation-induced cytidine deaminase in hepatocytes under immune response against HBV (2016)
  • Author(s): Tomonori Matsumoto, Atsushi Takai, Tadashi Inuzuka, Hiroyuki Marusawa
  • Organizer: DDW2016 (Digestive Disease Week 2016)
  • Place of Presentation: アメリカ サンディエゴ
  • Year and Date: 2016-05-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Expression of activation-induced cytidine deaminase in hepatocytes under immune response against HBV (2016)
  • Author(s): Tomonori Matsumoto, Atsushi Takai, Tadashi Inuzuka, Hiroyuki Marusawa
  • Organizer: 25th conference of the Asia Pacific Association for the Study of Liver
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2016-02-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inflammation contributes to hepatocarcinogenesis through an acceleration of transcription-coupled mutagenesis (2015)
  • Author(s): Tomonori Matsumoto, Norihiro Nishijima, Tsutomu Chiba, Hiroyuki Marusawa
  • Organizer: The Liver Meeting 2015
  • Place of Presentation: San Francisco
  • Year and Date: 2015-11-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inflammation contributes to liver tumorigenesis through an acceleration of transcription-coupled mutagenesis (2014)
  • Author(s): 松本知訓
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27