脱髄性神経疾患における疾患感受性および病態進行に関わる遺伝学的要因の解明

• Project/Area Number: 14J03139
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 磯部 紀子 佐賀大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2015: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 脱髄性神経疾患 / 多発性硬化症 / ゲノム解析 / 疾患感受性遺伝子 / 疾患表現型 / 国際研究者交流 / アメリカ合衆国

Outline of Annual Research Achievements

１．多発性硬化症（MS）における、10個の疾患感受性HLAアリル（IMSGC, Nat Genet 2015）をもとに、各個人のHLA領域における遺伝的疾患リスク集積度をスコア化し（HLA genetic burden; HLAGB）、同スコアと各臨床・MRIパラメータとの関連を検討した。MS症例では、健常者に比べHLAGBが有意に高かった。女性患者では、HLAGBが高いとより若齢で発症し、MRI上、皮質下灰白質の萎縮がより顕著であった。疾患感受性関連遺伝子が、発症リスクだけでなく、疾患表現型にも影響することを明らかにした。
２．MSの発症への関与が示唆されるSNPを搭載したMSChipを用い、アフリカ系アメリカ人MSにおける疾患重症度関連遺伝子の探索を行った。MS症例1305例、健常者1155例を対象に、疾患重症度スコアを従属変数、白人との混血度を共変数とし、多変量ロジスティック回帰解析を行った。Bonferroni法によるp値の補正後閾値を越えて有意な相関を示すSNPは見られなかった。
３．MSの発症に関連するEVI5領域において、メタアナリシスにより得られたtop SNPと高い連鎖不平衡にあるEVI5上のミスセンス変異rs11808092が病的意義を有すると仮定した。ワイルドタイプのEVI5、rs11808092のMSリスクアリルを導入したEVI5をそれぞれ過剰発現させた細胞系を用い、免疫沈降後、マススペクトロメトリーを行い、interactome解析を行った。変異導入系では、sphingosine 1-phosphate lyase（SGPL1）を含む、脂質代謝に関連するinteractomeが排他的に見られた。SGPL1はMSの治療薬の一つであるfingolimodの作用機序にも影響を与える酵素であり、本変異の有無がfingolimodの作用に影響を与える可能性が示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] カリフォルニア大学サンフランシスコ校/マイアミ大学(米国)
• [Int'l Joint Research] ケンブリッジ大学(英国)
• [Journal Article] Effects of HLA genetic risk burden on disease phenotypes in multiple sclerosis (2016)
  • Author(s): Isobe N, Keshavan A, Gourraud PA, Zhu AH, Datta E, Schlaeger R, Caillier SJ, Santaniello A, Lizee A, Himmelstein DS, Baranzini SE, Hollenbach J, Cree BAC, Hauser SL, Oksenberg JR, Henry RG.
  • Journal Title: JAMA Neurol. Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An ImmunoChip study of multiple sclerosis risk in African Americans. (2015)
  • Author(s): Isobe N, Madireddy L, Khankhanian P, Matsushita T, Caillier SJ, More JM, Gourraud PA, McCauley JL, Beecham A, International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Piccio L, Herbert J, Khan O, Cohen J, Stone L, Santaniello A, Cree BAC, Onengut-Gumuscu S, Rich SS, Hauser SL, Sawcer S, Oksenberg JR.
  • Journal Title: Brain Volume: 138 Issue: 6 Pages: 1518-1530
  • DOI: 10.1093/brain/awv078
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A non-synonymous single-nucleotide polymorphism associated with multiple sclerosis risk affects the EVI5 interactome. (2015)
  • Author(s): Didonna A, Isobe N, Caillier SJ, Li KH, Burlingame AL, Hauser SL, Baranzini SE, Patsopoulos NA, Oksenberg JR.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 24 Pages: 7151-7158
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv412
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinct features of IgG2 aquaporin-4 antibody carriers with neuromyelitis optica. (2015)
  • Author(s): Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T, Kawano Y, Masaki K, Yoshimura S, Murai H, Yamasaki R, Kira J.
  • Journal Title: Clin Exp Neuroimmunol. Volume: 6 Issue: 2 Pages: 154-158
  • DOI: 10.1111/cen3.12179
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Japan Multiple Sclerosis Genetics Consortium Copy Number Variations in Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica. (2015)
  • Author(s): S. Sato, K. Yamamoto, T. Matsushita, N. Isobe, Y. Kawano, K, Iinuma, M. Niino, T. Fukazawa, Y. Nakamura, M. Watanabe, T. Yonekawa, K. Masaki, S. Yoshimura, H. Murai, R. Yamasaki, J. Kira
  • Journal Title: Annals of Neurology Volume: 78 Issue: 5 Pages: 762-774
  • DOI: 10.1002/ana.24511
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Latitude and HLA-DRB1 alleles independently affect the emergence of cerebrospinal fluid IgG abnormality in multiple sclerosis. (2015)
  • Author(s): Niino M, et al
  • Journal Title: Mult Scler Volume: 21 Issue: 9 Pages: 1112-1120
  • DOI: 10.1177/1352458514560924
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Whole genome sequences of 2 octogenarians with sustained cognitive abilities. (2015)
  • Author(s): Nickles D, Madireddy L, Patel N, Isobe N, Miller BL, Baranzini SE, Kramer JH, Oksenberg JR.
  • Journal Title: Neurobiol Aging Volume: 36 Issue: 3 Pages: 1435-1438
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.11.003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A multiple sclerosis disease-risk variant in EVI5 links susceptibility to the S1P pathway. (2015)
  • Author(s): Didonna A, Isobe N, Caillier SJ, Li KH, Burlingame AL, Hauser SL, Baranzini SE, Patsopoulos NA, Oksenberg JR.
  • Organizer: American Neurological Association 2015 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-09-27