ＤＰＰ４阻害薬の腎線維化抑制および慢性低酸素に対する影響に関する検討

• Project/Area Number: 14J03553
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Kidney internal medicine
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 東島 佳毅 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 糸球体腎炎 / 糖尿病性腎症 / 低酸素

Outline of Annual Research Achievements

新規2型糖尿病治療薬として注目されているDPP-4阻害薬が糖尿病性腎症モデルにおいて血糖降下作用とは独立した機序で腎保護作用を示す可能性が報告されている。しかしながら、非糖尿病性腎症モデルについて検討した報告はほとんどない。申請者はまずDPP-4阻害薬がラットThy-1腎炎モデルにおいてGLP-1依存性にマクロファージ浸潤を抑制することで、腎保護作用を示すことを見出した（Higashijima Y : Am J Physiol Renal Physiol. 2015）。これはDPP-4阻害薬が非糖尿病性の糸球体腎炎に有効となる可能性を示す世界で初めての報告であった。
一方で、以前は糸球体障害が慢性腎臓病の進展に重要だと考えられていたが、最近では尿細管間質の線維化、それに伴う慢性低酸素が腎機能の低下とより強く関連することが明らかとなってきている。そこで申請者は上記DPP-4阻害薬のマクロファージ浸潤抑制を介した腎保護効果が腎線維化モデルにおいても認められるかどうかについて、片側尿管結紮モデルを用いて検討した。その結果DPP-4阻害薬は片側尿管結紮モデルにおいてCD68陽性マクロファージ浸潤を抑制し、線維化マーカーである3型コラーゲンの尿細管間質への沈着を抑制した。in vivoで低酸素を定量的に検出する方法が未だ確立されていないことから、申請者は分泌型ルシフェラーゼを用いて組織や血液サンプルからリアルタイムに低酸素を検出することができるマウスの作成を試みている。現在、作成したコンストラクトをstableに発現する細胞をマウスにxenograftした実験において血液サンプルでのルシフェラーゼ活性の測定にすでに成功している。マウスの完成を待って、DPP-4阻害薬の線維化抑制効果と低酸素の関連性を調べた後、今年度中に論文投稿する予定である。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The authors reply (2015)
  • Author(s): Higashijima Y, Tanaka T, Nangaku M.
  • Journal Title: Kidney Int. Volume: 87 Issue: 3 Pages: 661-661
  • DOI: 10.1038/ki.2014.410
• [Journal Article] Anti-inflammatory role of DPP-4 inhibitors in a non-diabetic model of glomerular injury (2015)
  • Author(s): Higashijima Y, Tanaka T, Yamaguchi J, Tanaka S, Nangaku M
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol Volume: ahead of print Issue: 8 Pages: F878-F887
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00590.2014
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of Uremic Toxins in Erythropoiesis-Stimulating Agent Resistance in Chronic Kidney Disease and Dialysis Patients. (2015)
  • Author(s): Nangaku M, Mimura I, Yamaguchi J, Higashijima Y, Wada T, Tanaka T.
  • Journal Title: Journal of Renal Nutrition Volume: 25 Issue: 2 Pages: 160-163
  • DOI: 10.1053/j.jrn.2014.10.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The potential for renoprotection with incretin-based drugs (2014)
  • Author(s): Tanaka T, Higashijima Y, Wada T, Nangaku M
  • Journal Title: Kidney Int Volume: 86 Issue: 4 Pages: 701-711
  • DOI: 10.1038/ki.2014.236
  • Peer Reviewed
• [Presentation] DPP-4阻害薬はマクロファージ浸潤抑制を介してラットThy-1腎炎を改善する (2016)
  • Author(s): 東島佳毅、田中哲洋、山口純奈、田中真司、南学正臣
  • Organizer: 第1回生活習慣病とがんの代謝メカニズム研究会
  • Place of Presentation: 日本橋アステラス三井ビルディング（東京都中央区）
  • Year and Date: 2016-02-27
• [Presentation] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor exerts anti-inflammatory effects in the non-diabetic rat Thy-1 nephritis model. (2015)
  • Author(s): Higashijima Y, Tanaka T, Yamaguchi J, Tanaka S, Nangaku M
  • Organizer: Keystone Symposia, Diabetes: New insights into molecualr mechanisms and Therapeutic strategies (T2).
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ラットThy-1腎炎モデルにおけるDPP-4阻害薬の腎保護効果に関する検討 (2015)
  • Author(s): 東島佳毅、田中哲洋、山口純奈、田中真司、南学正臣
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05
• [Presentation] ラットThy-1腎炎モデルにおけるDPP-4阻害薬の腎保護効果に関する検討 (2015)
  • Author(s): 東島佳毅、田中哲洋、山口純奈、田中真司、南学正臣
  • Organizer: 第88回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] ラット Thy-1 腎炎モデルにおける DPP-4 阻害薬のマクロファージ浸潤抑制を介した腎保護作用 (2015)
  • Author(s): 東島佳毅
  • Organizer: 生命動態の分子メカニズムと数理
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-03-16 – 2015-03-17
• [Presentation] 慢性腎臓病において低酸素が酸化ストレス障害に拮抗する新規分子機構 (2014)
  • Author(s): 田中哲洋、田中真司、山口純奈、東島佳毅、南学正臣
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • Invited
• [Presentation] DPP4 inhibitor reduced macrophage infiltration via GLP-1 signaling in rat Thy-1 model. (2014)
  • Author(s): Higashijima Y, Tanaka T,Yamaguchi J,Tanaka S, Nangaku M
  • Organizer: American Society of Nephrology
  • Place of Presentation: Philadelphia. U.S.A.
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-15
• [Presentation] A non-transcriptional role of hypoxia-inducible factor (hif)-1 in defense against dna double strand injury. (2014)
  • Author(s): Tanaka T, Higashijima Y, Tanaka T, Yamaguchi J, Nangaku M
  • Organizer: ERA-EDTA 51st meeting
  • Place of Presentation: Amsterdam, the Netherlands.
  • Year and Date: 2014-05-31 – 2014-06-03