固体分散体による難水溶性薬物の溶解性改善メカニズムの解明及び処方最適化

• Project/Area Number: 14J03968
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Physical pharmacy
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 植田 圭祐 千葉大学, 薬学研究院, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 核磁気共鳴法 / 過飽和溶液 / HPMC-AS / STD-NMR

Outline of Annual Research Achievements

アセチル基及びサクシノイル基の割合が異なる二種のHPMC-AS (AS-LF及びAS-HF)溶液中における薬物(Carbamazepine: CBZ)及びHPMC-AS間の分子間相互作用をNMRにより評価した。CBZ/AS-HF溶液中におけるNOESYスペクトルにおいて薬物及びAS-HF間に相関ピークが認められ、溶液中においてCBZ及びAS-HFは分子間相互作用を形成していることが示唆された。一方、AS-LF溶液中では薬物及びHPMC-AS間にNOESY相関ピークが認められず、AS-LFとCBZ間の分子間相互作用はAS-HFと比較して弱いと考察した。更なる詳細な分子間相互作用の解明を目的として、CBZ/AS-HF溶液中でCBZピークを選択励起し、Saturation transfer difference (STD)-NMR測定を行った。その結果、HPMC-AS中のアセチル基プロトンにおいて最も強いSTDピークが認められ、HPMC-AS中のサクシノイル基のSTDピーク強度は極めて小さくなった。STDピーク強度は励起したCBZピークとの相互作用の強さに比例して増加することから、溶液中においてCBZはHPMC-AS中のアセチル基と特に強く相互作用を形成していると推察した。AS-LFと比較してアセチル基の割合が多くサクシノイル基の割合が少ないAS-HFは、より強い薬物結晶化抑制能を有することが確認されており、NMR測定により認められた各種置換基ごとの薬物との分子間相互作用の強度差が、HPMC-ASの薬物結晶化抑制能に影響を及ぼしていることが示された。
NMR測定を用いて固体分散体による難水溶性薬物の溶解性改善メカニズムを薬物/ポリマー間の分子間相互作用の観点から解析することにより、難水溶性薬物の溶解性をより有効に改善する最適なポリマーの選択が可能となることが示された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Equilibrium state at supersaturated drug concentration achieved by hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate: Molecular characterization using 1H NMR technique (2015)
  • Author(s): Ueda, K., Higashi, K., Yamamoto, K., Moribe, K.
  • Journal Title: Mol. Pharm. Volume: 12 (4) Issue: 4 Pages: 1096-1104
  • DOI: 10.1021/mp500588x
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The effect of HPMCAS functional groups on drug crystallization from the supersaturated state and dissolution improvement (2014)
  • Author(s): Ueda, K., Higashi, K., Yamamoto, K., Moribe, K
  • Journal Title: Int. J. Pharm. Volume: 464 (1-2) Issue: 1-2 Pages: 205-213
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.01.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Drug solubilization mechanism of alpha-glucosyl stevia by NMR spectroscopy (2014)
  • Author(s): Zhang, J., Higashi, K., Ueda, K., Kadota, K., Tozuka, Y., Limwikrant, W., Yamamoto, K., Moribe, K.
  • Journal Title: Int. J. Pharm. Volume: 465 (1-2) Issue: 1-2 Pages: 255-261
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.01.035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nondestructive multicomponent terahertz chemical imaging of medicine in tablets (2014)
  • Author(s): Ajito, K., Kim, J.-Y., Ueno, Y., Song, H.-J., Ueda, K., Limwikrant, W., Yamamoto, K., Moribe, K.
  • Journal Title: J. Electrochem. Soc. Volume: 161 (9) Issue: 9 Pages: B171-B175
  • DOI: 10.1149/2.0201409jes
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition mechanism of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate on drug crystallization in gastrointestinal fluid and drug permeability from a supersaturated solution (2014)
  • Author(s): Ueda, K., Higashi, K., Kataoka, M., Yamashita, S., Yamamoto, K., Moribe, K.
  • Journal Title: Eur. J. Pharm. Sci. Volume: 62 Pages: 293-300
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2014.06.007
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HPMC-ASの薬物結晶化抑制作用に及ぼす胆汁酸及び脂質の影響 (2015)
  • Author(s): 植田圭祐, 東顕二郎, 片岡誠, 山下伸二, 山本恵司, 森部久仁一
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸(兵庫)
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 過飽和溶液からの結晶化挙動に及ぼすNaringenin光学純度の影響 (2014)
  • Author(s): 植田 圭祐, 東 顕二郎, 森部 久仁一
  • Organizer: 第31回製剤と粒子設計シンポジウム
  • Place of Presentation: 博多(福岡)
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [Presentation] HPMC及びPVPの薬物結晶化抑制機構の違いが膜透過性に及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 大塚 直哉, 植田 圭祐, 清水 梢, 片川 和明, 熊本 卓哉, 東 顕二郎, 山本 恵司, 森部 久仁一
  • Organizer: 製剤機械技術学会第24回大会
  • Place of Presentation: 名古屋(愛知)
  • Year and Date: 2014-10-08 – 2014-10-09
• [Presentation] 水溶性薬物の溶解性及び膜透過性に及ぼす各種ポリマーの影響 (2014)
  • Author(s): 植田 圭祐, 東 顕二郎, 森部 久仁一
  • Organizer: 第39回製剤・創剤セミナー
  • Place of Presentation: 掛川(静岡)
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Remarks] 製剤工学研究室ホームページ
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/seizai/