骨芽細胞と破骨細胞の制御活性を有する新規骨粗鬆症治療薬の開発研究

• Project/Area Number: 14J05326
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Pharmacology in pharmacy
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 家﨑 高志 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 骨代謝 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 転写因子

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、破骨細胞特異的Ifrd1欠損マウスの作製と、その表現型の解析を行った。また、初代培養骨芽細胞を用いて、Ifrd1の発現制御メカニズムの詳細な解析を行うとともに、Ifrd1による転写因子脱アセチル化機構の詳細なメカニズムを検討した。
その結果、破骨細胞特異的Ifrd1欠損マウスでは、Ifrd1全身欠損マウスや骨芽細胞特異的欠損マウスと違い、骨量、骨形成速度および破骨細胞数に変化は認められなかった。一方、破骨細胞特異的欠損マウスにRANKL投与処置を施すと、野生型マウスと比較して骨量の低下の度合が著明に抑制されていた。in vitroの解析において、Ifrd1による転写因子脱アセチル化の機構を検討したところ、Ifrd1欠損細胞では、NF-kB、b-cateninの転写因子と、脱アセチル化酵素HDAC1との相互作用が低下していることが明らかになった。
以上の結果より、破骨細胞特異的Ifrd1欠損マウスにおいては、Ifrd1全身欠損マウスや、骨芽細胞特異的欠損マウスと違い、正常時での骨量の変化は認められなかったが、病態時における骨量の低下が抑制されていることが示された。また、Ifrd1はNF-kB、b-cateninのHDAC1との相互作用を調節することにより脱アセチル化を制御し、転写因子の機能を調節することが明らかとなった。
このことから、Ifrd1を抑制することのできる薬物は破骨細胞と骨芽細胞の両方に働くことで骨量を増加させる骨粗鬆症の治療により有効な薬の候補になる可能性が考えらる。骨粗鬆症や慢性リウマチなど骨関節系疾患には難治性のものが多いので、本研究が予防や治療に向けた新しい薬物治療理論の展開に大きく貢献することを期待したい。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The transcriptional modulator interferon-related developmental regulator 1 in osteoblasts suppresses bone formation and promotes bone resorption. (2016)
  • Author(s): Takashi Iezaki, Yuki Onishi, Kakeru Ozaki, Kazuya Fukasawa, Yoshifumi Takahata, Yukari Nakamura, Koichi Fujikawa, Takeshi Takarada, Yukio Yoneda and Eiichi Hinoi
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Research Volume: 31(3) Issue: 3 Pages: 573-84
  • DOI: 10.1002/jbmr.2720
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic analysis of Runx2 function during intramembranous ossification. (2016)
  • Author(s): Takeshi Takarada, Ryota Nakazato, Azusa Tsuchikane, Koichi Fujikawa, Takashi Iezaki, Yukio Yoneda, Eiichi Hinoi
  • Journal Title: Development Volume: 143 Pages: 211-218
  • DOI: 10.1242/dev.128793
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Glucose Uptake and Runx2 Synergize to Orchestrate Osteoblast Differentiation and Bone Formation. (2015)
  • Author(s): Jianwen Wei, Junko Shimazu, Munevver P. Makinistoglu, Antonio Maurizi, Daisuke Kajimura, Haihong Zong, Takeshi Takarada, Takashi Iezaki, Jeffrey E. Pessin, Eiichi Hinoi and Gerard Karsenty
  • Journal Title: Cell Volume: 161 Issue: 7 Pages: 1576-1591
  • DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.029
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Daily intake of β-cryptoxanthin prevents bone loss by preferential disturbance of osteoclastic activation in ovariectomized mice. (2015)
  • Author(s): Ozaki K, Okamoto M, Fukasawa K, Iezaki T, Onishi Y, Yoneda Y, Sugiura M, Hinoi E.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 129 Issue: 1 Pages: 72-77
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.08.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Growth differentiation factor-5 promotes brown adipogenesis in systemic energy expenditure (2014)
  • Author(s): Eiichi Hinoi, Yukari Nakamura, Saya Takada, Hiroyuki Fujita, Takashi Iezaki, Syota Hashizume, Satoshi Takahashi, Yoshiaki Odaka, Takumi Watanabe and Yukio Yoneda
  • Journal Title: Diabetes Volume: 63 Issue: 1 Pages: 162-175
  • DOI: 10.2337/db13-0808
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PI3K/Akt is involved in brown adipogenesis mediated by growth differentiation factor-5 in association with activation of the Smad pathway. (2014)
  • Author(s): Eiichi Hinoi, Takashi Iezaki, Hiroyuki Fujita, Takumi Watanabe, Yoshiaki Odaka, Kakeru Ozaki and Yukio Yoneda
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 450 Issue: 1 Pages: 255-260
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.05.108
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nuclear factor-κB is a common upstream signal for growth differentiation factor-5 expression in brown adipocytes exposed to pro-inflammatory cytokines and palmitate (2014)
  • Author(s): Eiichi Hinoi, Takashi Iezaki, Kakeru Ozaki, and Yukio Yoneda
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 452 Issue: 4 Pages: 974-979
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.09.022
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 破骨細胞機能および骨吸収における転写調節因子Ifrd1の役割 (2015)
  • Author(s): 家﨑 高志, 深澤 和也, 尾崎 翔, 大西 勇気, 米田 幸雄, 金田 勝幸, 檜井 栄一
  • Organizer: 第128回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（豊中市）
  • Year and Date: 2015-11-20
• [Presentation] The transcriptional modulator interferon-related developmental regulator 1 in osteoblasts mediates bone remodeling. (2015)
  • Author(s): Iezaki T, Ozaki K, Onishi T, Fukasawa K, Hinoi E
  • Organizer: ANZBMS conference 2015
  • Place of Presentation: Hotel Grand Chancellor, Hobart, Tasmania, Australia
  • Year and Date: 2015-11-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 骨芽細胞に発現するIfrd1は骨恒常性維持に必須の転写調節因子である (2015)
  • Author(s): 家崎 高志, 尾崎 翔, 大西 勇気, 宝田 剛志, 米田 幸雄, 金田 勝幸, 檜井 栄一
  • Organizer: 次世代を担う創薬医療薬理シンポジウム2015
  • Place of Presentation: 東京大学 薬学部（東京）
  • Year and Date: 2015-08-29
• [Presentation] 転写調節因子Ifrd1による骨恒常性制御機構 (2015)
  • Author(s): 家﨑 高志, 米田 幸雄, 檜井 栄一
  • Organizer: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京）
  • Year and Date: 2015-07-23
• [Presentation] 転写調節因子Ifrd1による骨芽細胞制御機構 (2015)
  • Author(s): 家﨑 高志, 尾崎 翔, 大西 勇気, 宝田 剛志, 米田 幸雄, 金田 勝幸, 檜井 栄一
  • Organizer: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場（岐阜市）
  • Year and Date: 2015-06-26