皮膚免疫応答におけるＣＯＸ阻害薬の薬理作用の検討およびプロスタノイドの役割の解明

• Project/Area Number: 14J05400
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Dermatology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 野々村 優美 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: NSAIDs / PAR-2 / クラスリン / cAMP / PGE2-EP2 / アトピー性皮膚炎 / TSLP / KLK5 / PAR2 / PGE2 / EP2 / インドメタシン / 皮膚免疫反応 / Th1型免疫反応 / Th2型免疫反応 / COX阻害薬 / IL-4

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までの研究により、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害薬であるインドメタシンは抗炎症作用を持つにもかかわらずTh2型皮膚免疫反応においては炎症を増強すること、そのメカニズムとして、PGE2-EP2を介し、ケラチノサイトからの胸腺間質性リンパ球新生因子(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)産生の増強がかかわっていることが示唆された。
In vitroでケラチノサイトをPGE2-EP2アゴニストを用いて刺激すると、細胞膜上のPAR-2が細胞膜から細胞内へ移動する(internalization)という現象が誘導された。また、インドメタシンを塗布したマウス耳介皮膚ではケラチノサイト細胞膜上のPAR-2の発現が増強していた。以上より、PGE2-EP2シグナルはケラチノサイト細胞膜上のPAR-2のinternalizationを誘導することでTSLP過剰産生に対して抑制的に働くと考えられた。
さらに、in vitro での検討で、EP2 アゴニストによってPAR-2がリン酸化され、PAR-2はcAMPでもリン酸化された。クラスリン阻害剤を添加すると、この現象が阻害された。さらに、PGE2-EP2刺激で細胞表面のPAR-2の発現が抑制され、クラスリン阻害剤を添加すると、PGE2-PE2刺激の効果は観察されなかった。以上から、ケラチノサイトにおいて、PGE2-EP2刺激によってcAMPを介してPAR-2リン酸化を生じ、PAR-2 internalizationが誘導されること、この現象はクラスリン依存性であることが示された。
以上から、NSAIDsによるアトピー増悪のメカニズムの一つとして、NSAIDsによりPGE2産生が阻害され、EP2を介したPAR-2 internalizationが抑制されて、Th2型反応が促進されるという機序が考えられた。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] ADAMTSL5 is upregulated in melanoma tissues in patients with idiopathic psoriasis vulgaris induced by nivolumab. (2017)
  • Author(s): Nonomura Y, Otsuka A, Ohtsuka M, Yamamoto T, Dummer R, Kabashima K.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol Volume: 31(2) Issue: 2
  • DOI: 10.1111/jdv.13818
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Decreased Filaggrin Level May Lead to Sweat Duct Obstruction in Filaggrin Mutant Mice. (2017)
  • Author(s): Rerknimitr P, Tanizaki H, Yamamoto Y, Amano W, Nakajima S, Nakashima C, Nonomura Y, Wititsuwannakul J, Miyachi Y, Otsuka A, Kabashima K.
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: 137(1) Issue: 1 Pages: 248-251
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.07.036
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Peripheral blood Th9 cells are a possible pharmacodynamic biomarker of nivolumab treatment efficacy in metastatic melanoma patients. (2016)
  • Author(s): Nonomura Y, Otsuka A, Nakashima C, Seidel JA, Kitoh A, Dainichi T, Nakajima S, Sawada Y, Matsushita S, Aoki M, Takenouchi T, Fujimura T, Hatta N, Koreeda S, Fukushima S, Honda T, Kabashima K.
  • Journal Title: Oncoimmunology Volume: 5(12) Issue: 12 Pages: e1248327-e1248327
  • DOI: 10.1080/2162402x.2016.1248327
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumour hypoxia promotes melanoma growth and metastasis via High Mobility Group Box-1 and M2-like macrophages. (2016)
  • Author(s): Huber R, Meier B, Otsuka A, Fenini G, Satoh T, Gehrke S, Widmer D, Levesque MP, Mangana J, Kerl K, Gebhardt C, Fujii H, Nakashima C, Nonomura Y, Kabashima K, Dummer R, Contassot E, French LE.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Issue: 1 Pages: 29914-29914
  • DOI: 10.1038/srep29914
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Roles of basophils and mast cells in cutaneous inflammation. (2016)
  • Author(s): Otsuka A, Nonomura Y, Kabashima K.
  • Journal Title: Semin Immunopathol Volume: 38(5) Issue: 5 Pages: 563-70
  • DOI: 10.1007/s00281-016-0570-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor partially induces pruritus via epidermal hyperinnervation in imiquimod-induced psoriasiform dermatitis in mice. (2016)
  • Author(s): Wong LS, Otsuka A, Yamamoto Y, Nonomura Y, Nakashima C, Honda T, Dainichi T, Kitoh A, Nakajima S, Hirakawa S, Miyachi Y, Kabashima K.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 83(2) Issue: 2 Pages: 148-51
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.04.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Upregulation of granzyme B and interferon-γ mRNA in responding lesions by treatment with nivolumab for metastatic melanoma: a case report. (2016)
  • Author(s): Anegawa H, Otsuka A, Kaku Y, Nonomura Y, Fujisawa A, Endo Y, Kabashima K.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol Volume: 30(12) Issue: 12
  • DOI: 10.1111/jdv.13567
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual CD4/CD8-positive Ichthyosiform Mycosis Fungoides with Lymph Node, Peripheral Blood and Cardiac Involvement: A Case Report. (2016)
  • Author(s): Kaku Y, Otsuka A, Tanizaki H, Shibuya R, Endo Y, Nonomura Y, Hirata M, Fujimoto M, Ohmori K, Sakurai T, Kabashima K.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol Volume: 96(4) Issue: 4 Pages: 564-6
  • DOI: 10.2340/00015555-2305
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Idiopathic thrombocytopenic purpura induced by nivolumab in a metastatic melanoma patient with elevated PD-1 expression on B cells. (2016)
  • Author(s): Kanameishi S, Otsuka A, Nonomura Y, Fujisawa A, Endo Y, Kabashima K.
  • Journal Title: Ann Oncol Volume: 27(3) Issue: 3 Pages: 546-7
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv580
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Up-regulation of Activation Markers on Basophils in Patients with Papuloerythroderma. (2016)
  • Author(s): Otake H, Otsuka A, Nonomura Y, Iga N, Kabashima K.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol. Volume: 96 Issue: 3 Pages: 410-411
  • DOI: 10.2340/00015555-2255
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CCR5 and CXCR3 expression in a case of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. (2016)
  • Author(s): Honda Y, Otsuka A, Nonomura Y, Kaku Y, Dainichi T, Miyachi Y, Kabashima K.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol Volume: 30(8) Issue: 8 Pages: 1413-5
  • DOI: 10.1111/jdv.13258
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Peripheral blood Th9 cells are a possible pharmacodynamics biomarker of nivolumab treatment efficacy in metastatic melanoma patients (2016)
  • Author(s): Nonomura Y, Otsuka A, Seidel JA, Nakashima C, Kabashima K
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会 第41回年次学術大会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-12-08
• [Presentation] Immunological analysis of metastatic melanoma patients treated with nivolumab; Is the Th9 subset a possible biomarker of treatment efficacy? (2016)
  • Author(s): Nonomura Y, Otsuka A, Seidel JA, Nakashima C, Kabashima K
  • Organizer: 2nd Inflammatory Skin Disease Summit
  • Place of Presentation: New York Academy of Medicine
  • Year and Date: 2016-11-16
  • Int'l Joint Research