ＥＰ４受容体結合分子ＥＰＲＡＰに着目したアルツハイマー病治療の探索

• Project/Area Number: 14J05605
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Basic / Social brain science
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 藤川 理沙子 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / 脳 / ミクログリア / 炎症 / 行動 / グリア細胞

Outline of Annual Research Achievements

A. EPRAPの脳内炎症での機能を解明
我々はEP4受容体新規結合分子EPRAPに着目した研究を行っており、昨年度までにEPRAPがミクログリアでMKK4-JNK経路を介して炎症を促進することを明らかにした。EPRAPはマクロファージで炎症を抑制することが報告されていることから、ミクログリアとマクロファージでのEPRAPの機能の差の原因を調べる為、今年度はマクロファージでEP4-EPRAPを介した抗炎症シグナルに重要であるTPL-2に着目し検討をおこなった。ミクログリアではマクロファージに比べTPL-2のmRNA発現量および蛋白発現量が少なかった。この差がEPRAPの機能の違いに関与している可能性があると考えられる。
B. アルツハイマー病 (AD) の病態生理におけるEPRAPの意義を解明
認知症の中でもADは50%以上と最多を占めており、その治療には原因物質であるβ-amyloid (Aβ) やAβ蓄積に伴う脳内炎症をターゲットとした治療薬が必要である。我々はEPRAPがADの新たな治療ターゲットとなる可能性があると考え、昨年度までに行動実験を実施し、アルツハイマーモデルマウスJ20+/-においてEPRAPの欠損が不安の異常を改善することを明らかにした。今年度はさらにJ20+/-マウスにおいてEPRAP欠損により脳内炎症が抑制されること、EPRAPが脳内Aβ量に影響しないことを明らかにした。
C. 精神疾患におけるEPRAPの意義を解明
昨年度、野生型マウスとEPRAP欠損マウスの網羅的行動実験を実施し、EPRAPが精神疾患様の行動異常を示すこと、EPRAP欠損マウスの脳で神経伝達物質の1つノルエピネフリンが減少していることを明らかにした。今年度はEPRAPが精神疾患に関与するメカニズムを解明するため、神経活動を光で制御するオプトジェネティクス技術を在外研究にて習得した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Behavioral abnormalities and reduced norepinephrine in EP4 receptor-associated protein (EPRAP)-deficient mice (2017)
  • Author(s): (3)Fujikawa R, Higuchi S, Ikedo T, Nagata M, Hayashi K, Yang T, Miyata T, Yokode M, Minami M
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 486 Issue: 2 Pages: 584-588
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.095
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] EP4 receptor-associated protein in microglia promotes inflammation in the brain (2016)
  • Author(s): (1)Risako Fujikawa, Sei Higuchi, Masato Nakatsuji, Mika Yasui, Taichi Ikedo, Manabu Nagata, Masayuki Yokode, and Manabu Minami.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 186 Issue: 8 Pages: 1982-1988
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.04.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EP4 Receptor-Associated Protein in Macrophages Protects against Bleomycin-Induced Pulmonary Inflammation in mice (2016)
  • Author(s): (2)Higuchi S, Fujikawa R, Ikedo T, Hayashi K, Yasui M, Nagata M, Nakatsuji M, Yokode M and Minami M.
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 197 Issue: 11 Pages: 4436-4443
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1502618
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Prostaglandin E2 Receptor EP4 Regulates Obesity-Related Inflammation and Insulin Sensitivity (2015)
  • Author(s): Mika Yasui, Yukinori Tamura, Manabu Minami, Sei Higuchi, Risako Fujikawa, Taichi Ikedo, Manabu Nagata, Hidenori Arai, Toshinori Murayama, Masayuki Yokode.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 10 Pages: 1-16
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] EP4 Receptor-Associated Protein in Macrophages Ameliorates Colitis and Colitis-Associated Tumorigenesis (2015)
  • Author(s): Masato Nakatsuji, Manabu Minami, Hiroshi Seno, Mika Yasui, Hideyuki Komekado, Sei Higuchi, Risako Fujikawa, Yuki Nakanishi, Akihisa Fukuda, Kenji Kawada, Yoshiharu Sakai, Toru Kita, Peter Libby, Hiroki Ikeuchi, Masayuki Yokode, Tsutomu Chiba.
  • Journal Title: PLOS Genetics Volume: 11 Pages: 1-20
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of Vasohibin-1 in Human Carotid Atherosclerotic Plaque (2015)
  • Author(s): Ryu Fukumitsu, Manabu Minami, Kazumichi Yoshida, Manabu Nagata, Mika Yasui, Sei Higuchi, Risako Fujikawa, Taichi Ikedo, Sen Yamagata, Yasufumi Sato, Hidenori Arai, Masayuki Yokode, Susumu Miyamoto
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 22 Issue: 9 Pages: 942-948
  • DOI: 10.5551/jat.29074
  • NAID: 130005099293
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] EPRAP in microglia promotes inflammation via MKK4-mediated signaling pathway (2017)
  • Author(s): 藤川理沙子
  • Organizer: 第90回薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2017-03-15
• [Presentation] EPRAP欠損マウスは精神疾患様の行動異常を示す (2017)
  • Author(s): 藤川理沙子
  • Organizer: 第26回神経行動薬理若手研究者の集い
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2017-03-14
• [Presentation] EPRAP deficient mice exhibited behavioral abnormalities (2016)
  • Author(s): Risako Fujikawa
  • Organizer: The 8th HOPE meetings
  • Place of Presentation: 茨城
  • Year and Date: 2016-03-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] EP4 receptor-associated protein (EPRAP) deficient mice exhibited behavioral abnormalities (2015)
  • Author(s): Risako Fujikawa
  • Organizer: Neuroscience 2015
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2015-10-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ミクログリアのEPRAPは炎症を促進する (2015)
  • Author(s): 藤川理沙子
  • Organizer: 第17回ブレインサイエンス研究会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2015-06-06
• [Presentation] EPRAP exerts anti-inflammatory effects through dephosphorylation by PP2A (2015)
  • Author(s): Risako Fujikawa, Manabu Minami, Sei Higuchi, Mika Yasui, Taichi Ikedo, Manabu Nagata, Masayuki Yokode
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 (愛知)
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] EP4 receptor-associated protein (EPRAP) in microglia promotes inflammation in the brain (2014)
  • Author(s): Risako Fujikawa, Manabu Minami, Sei Higuchi, Mika Yasui, Taichi Ikedo, Manabu Nagata, Masayuki Yokode
  • Organizer: Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Walter E. Washington Convention Center (Washington D.C.)
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] EPRAP欠損マウスは注意欠陥・多動性症候群様の行動異常を示す (2014)
  • Author(s): 藤川理沙子、南学、樋口聖、横出正之
  • Organizer: 第16回ブレインサイエンス研究会
  • Place of Presentation: 沖縄かりゆしアーバンリゾート・ナハ (沖縄)
  • Year and Date: 2014-06-28 – 2014-06-29