セリン－脂質代謝軸の恒常性破綻による病態発症の分子基盤解明

• Project/Area Number: 14J05809
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Food science
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 江崎 加代子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: セリン / スフィンゴ脂質 / 脂質生化学 / 分子生物学

Outline of Annual Research Achievements

統合失調症は、幻覚・妄想などの陽性症状、感情鈍麻、自閉などの陰性症状、認知機能の低下などの症状を示し、人口の約１％という高頻度で発症が報告されている精神疾患である。統合失調症は複数の遺伝的要因や環境要因により発症すると考えられており、近年の多くの臨床研究より患者由来の死後脳、繊維芽細胞、血球における脂肪酸やリン脂質等の脂質の減少、患者皮膚におけるスフィンゴ脂質の減少などが報告され、疾患と脂質の関連性は長く疑われてきた。極めて興味深いことに、統合失調症においても血中セリン濃度が低下している群が知られている。このことから、精神疾患とdoxSLを含むスフィンゴ脂質の産生に関連が見られるのかについて、統合失調症患者の死後脳サンプルを用いて検討した。
まず統合失調症群および交絡因子をマッチさせた対照群の死後脳について15例ずつ分析した。死後脳の部位としては、大脳の両半球をつなぐ神経細胞の軸索の束からなり細胞膜に富む白質部位である脳梁、および眼球の随意運動を制御して情動・動機づけに重要な働きを担う灰白質部位であるBrodmann area 8（BA8）を用いた。それぞれの死後脳からスフィンゴ脂質を抽出して分析を行ったところ、統合失調症患者の脳梁において対照群と比べて有意に一部のスフィンゴイド塩基の含量が低下していることが明らかになった。しかし一方でBA8では2群の間にスフィンゴ脂質含量の違いはみられなかった。精神疾患患者のほとんどは投薬治療を受けているため、次に投薬量とスフィンゴイド塩基含量の相関を検討したところ、弱い正の相関がみられた。しかし、対照群よりも投薬量が多い（投薬治療を受けている）患者群においてスフィンゴイド塩基含量の低下がみられたことから、患者群の死後脳スフィンゴイド塩基含量の低下は投薬の影響である可能性は極めて低いと考えられる。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Adaptive response to L-serine deficiency is mediated by p38 MAPK activation via 1-deoxysphinganine in normal fibroblasts (2016)
  • Author(s): Tomoko Sayano, Yuki Kawano, Wataru Kusada, Yashiho Arimoto, Kayoko Esaki, Momoko Hamano, Miyako Udono, Yoshinori Katakura, Takuya Ogawa, Hisanori Kato, Yoshio Hirabayashi, Shigeki Furuya
  • Journal Title: FEBS Open Bio Volume: 6 Issue: 4 Pages: 303-316
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12038
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] L-Serine deficiency elicits intracellular accumulation of cytotoxic deoxy-sphingolipids and lipid body formation. (2015)
  • Author(s): Esaki K, Sayano T, Sonoda C, Akagi T, Suzuki T, Ogawa T, Okamoto M, Yoshikawa T, Hirabayashi Y, and Furuya S.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 290 Issue: 23 Pages: 14595-14609
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.603860
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] L-セリン欠乏は異常スフィンゴ脂質を含む脂肪体の形成を誘導する (2015)
  • Author(s): 江﨑加代子, 佐矢野智子, 赤木巧, 吉川武男, 平林義雄, 古屋茂樹
  • Journal Title: アミノ酸研究 Volume: 9 Pages: 87-89
• [Journal Article] Exon resequencing of H3K9 methyltransferase complex genes, EHMT1, EHMT2 and WIZ, in Japanese autism subjects. (2014)
  • Author(s): 2.Balan S, Iwayama Y, Maekawa M, Toyota T, Ohnishi T, Toyoshima M, Shimamoto C, Esaki K, Yamada K, Iwata Y, Suzuki K, Ide M, Ota M, Fukuchi S, Tsujii M, Mori N, Shinkai Y. and Yoshikawa T.
  • Journal Title: Molecular Autism Volume: 5 Issue: 1 Pages: 49-49
  • DOI: 10.1186/2040-2392-5-49
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 個体発生と高次機能制御におけるde novoセリン合成の必須性 (2014)
  • Author(s): 古屋茂樹、佐矢野智子、江崎加代子
  • Journal Title: 生化学 Volume: 86 Pages: 372-381
  • Open Access
• [Presentation] Biochemical analysis of neurotoxic sphingolipids in schizophrenia: postmortem brain study (2016)
  • Author(s): Kayoko Esaki, Shabeesh Balan, Shigeki Furuya, Yoshio Hirabayashi, and Takeo Yoshikawa
  • Organizer: RIKEN BSI Retreat 2016
  • Place of Presentation: Miraikan Hall (Tokyo, Odaiba)
  • Year and Date: 2016-09-16
• [Presentation] アラニン由来神経毒性スフィンゴ脂質と精神疾患発症メカニズムとの関連の解明 (2016)
  • Author(s): 江崎加代子，Shabeesh Balan，古屋茂樹，平林義雄，吉川武男
  • Organizer: 日本アミノ酸学会10 周年記念大会
  • Place of Presentation: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都・文京区）
  • Year and Date: 2016-09-11
• [Presentation] アミノ酸アラニン／セリン比の上昇で合成誘導される神経毒性スフィンゴ脂質doxSL と精神疾患メカニズムとの関連の解明 (2016)
  • Author(s): 江崎加代子，Shabeesh Balan，古屋茂樹，平林義雄，吉川武男
  • Organizer: 第38 回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • Year and Date: 2016-09-08
• [Presentation] Deoxysphingolipids (1): L-Serine depletion promotes the production of cytotoxic 1-deoxy-sphingolipids and lipid body formation (2016)
  • Author(s): Kayoko Esaki, Tomoko Sayano, Shigeki Furuya, Yoshio Hirabayashi, and Takeo Yoshikawa
  • Organizer: Gordon Research Conferences Glycolipid & Sphingolipid
  • Place of Presentation: Lucca（Italy）
  • Year and Date: 2016-03-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] セリン合成不全が導く細胞毒性スフィンゴ脂質doxSLの産生と脂肪体の形成 (2015)
  • Author(s): 江崎加代子，佐矢野智子，赤木巧，鈴木健史，岡本正宏，吉川武男，平林義雄，古屋茂樹
  • Organizer: BMB2015
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫・神戸）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] L-セリン欠乏は異常スフィンゴ脂質を含む脂肪体の形成を誘導する (2015)
  • Author(s): 江﨑加代子，佐矢野智子，赤木巧，吉川武男，平林義雄，古屋茂樹
  • Organizer: 第9回日本アミノ酸学会学術大会
  • Place of Presentation: 滋賀県立大学交流センター（滋賀・彦根）
  • Year and Date: 2015-10-23
• [Presentation] アラニン/セリン比の上昇による異常スフィンゴ脂質の蓄積 (2015)
  • Author(s): 江崎加代子
  • Organizer: ERATO平成27年夏のセミナー
  • Place of Presentation: エクシブ琵琶湖（滋賀・米原）
  • Year and Date: 2015-08-26
  • Invited
• [Presentation] Disruption of sphingolipid homeostasis by L-serine deficiency (2015)
  • Author(s): Kayoko Esaki
  • Organizer: 12th Asian Congress of Nutrition
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-18
• [Presentation] Disruption of sphingolipid homeostasis by L-serine deficiency (2015)
  • Author(s): Kayoko Esaki, Tomoko Sayano, Takumi Akagi, Takeo Yoshikawa, Yoshio Hirabayashi, and Shigeki Furuya
  • Organizer: 12th Asian Congress of Nutrition
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川・横浜）
  • Year and Date: 2015-05-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] L-セリン欠乏による脂質恒常性の破綻 (2015)
  • Author(s): 江崎加代子
  • Organizer: Integrated Lipidology Meeting
  • Place of Presentation: 日本平ホテル（静岡県静岡市）
  • Year and Date: 2015-02-24 – 2015-02-26
• [Remarks] 細胞障害性脂質の合成･蓄積を防ぐアミノ酸セリンの新たな代謝生理機能を解明
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/f/6081/2015_04_28.pdf