自閉症中核症状としての行動柔軟性障害を規定するカルシウムシグナル破綻の解明

• Project/Area Number: 14J06373
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Brain biometrics
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 遠藤 俊裕 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 自閉スペクトラム症／自閉症スペクトラム障害 / カルシウムシグナル経路 / 行動柔軟性 / 社会相互反応 / 社会的相互反応

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、神経活動依存的に引き起こされる細胞内カルシウムシグナリングにおける異常が、ヒトの自閉スペクトラム症／自閉症スペクトラム障害（ASD）の中核的症状として知られている行動柔軟性の低下に関与しているという仮説に基づき、ASDの生物学的基盤の一端を明らかにすることを目的としている。これまで、自身の開発した集団飼育環境下における新規マウス行動試験プロトコルおよび尾藤晴彦研究室にて開発されたカルシウムシグナリング関連遺伝子変異マウスを用いた一連の研究から、ASDの中核的症状である行動柔軟性や社会的相互作用の異常にカルシウムシグナル経路が関わっていることが一貫して示唆されている。ある遺伝子のノックアウトマウスにおいては、顕著な行動の転換の遅れが繰り返し見られると同時に、集団飼育環境下での社会的相互作用においても長期間顕著な異常が見られている。このマウスについて、本年度は、行動異常のより詳細な解析、行動異常に関連すると考えられる細胞レベルでの現象に着目した研究を進め、これらをまとめた国際学術誌の発表準備を完了した。また、扁桃体の亜核に集積する分子のノックアウトマウスを用いて、同様の行動・中間表現型解析及び同マウスを用いたウイルス実験から得られた知見をもとに、国際学術誌での発表に向けた基礎データの収集と論文作成準備を引き続き行った。以上から、ASDの中核的症状とカルシウムシグナリング経路に係わる遺伝子の働きをつなぐ知見がさらに集積した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Excessive activation of AhR signaling disrupts neuronal migration in the hippocampal CA1 region in the developing mouse (2017)
  • Author(s): Eiki Kimura, Ken-ichiro Kubo, Toshihiro Endo, Kazunori Nakajima, Masaki Kakeyama, and Chiharu Tohyama
  • Journal Title: The Journal of Toxicological Sciences Volume: 42 Issue: 1 Pages: 25-30
  • DOI: 10.2131/jts.42.25
  • NAID: 130005286645
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] In utero and lactational dioxin exposure induces Sema3b and Sema3g gene expression in the developing mouse brain (2016)
  • Author(s): Kimura E, Endo T, Yoshioka W, Ding Y, Ujita W, Kakeyama M, Tohyama C
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 476 Issue: 2 Pages: 108-113
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.05.048
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Environmental insults in early life and submissiveness later in life in mouse models, Front. Neurosci. (2015)
  • Author(s): Benner S, Endo T, Kakeyama M, Tohyama C.
  • Journal Title: Frontiers of Neuroscience Volume: 9 Pages: 91-91
  • DOI: 10.3389/fnins.2015.00091
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] arly deprivation induces competitive subordinance in C57BL/6 male mice. (2014)
  • Author(s): Benner S, Endo T, Endo N, Kakeyama M, Tohyama C.
  • Journal Title: Physiology and Behavior Volume: 137 Pages: 42-52
  • DOI: 10.1016/j.physbeh.2014.06.018
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Postsynaptic mechanisms underlying activity-dependent adaptation of glutamatergic synapses (2016)
  • Author(s): Bito H, Kim R, Inoue M, Nonaka M, Ishii Y, Sakai K, Kawashima T, Yagishita-Kyo N, Matsushima A, Kamijo S, Goto M, Kobari S, Okamura M, Endo T, Horigane S, Okuno H, Takemoto-Kimura S, Fujii H
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会 シンポジウム
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌、北海道）
  • Year and Date: 2016-03-22
• [Presentation] 扁桃体神経回路におけるカルシウム依存的リン酸化経路と情動行動 (2016)
  • Author(s): 竹本さやか、遠藤俊裕、金亮、鈴木敢三、藤井哉、尾藤晴彦
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: COEX, Seoul
  • Invited
• [Presentation] Calcium-dependent phosphorylation signaling in emotional and social limbic circuit (2016)
  • Author(s): Sayaka Takemoto-Kimura, Kanzo Suzuki, Toshihiro Endo, Ryang Kim, Hiroaki Koyama, Shin-ichiro Horigane, Hajime Fujii, Haruhiko Bito
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 横浜
  • Invited
• [Presentation] Arc/arg3.1 knockout mice exhibit impaired behavioral flexibility in a serial reversal learning task (2015)
  • Author(s): Okuno H, Endo T, Kim R, Minatohara K, Araki A, Abe M,Kakeyama M, Sakimura K, Bito H
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: McCormick Place, Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] Arc欠損マウスに見られる行動柔軟性の障害および社会行動の変化 (2015)
  • Author(s): 奥野浩行, 遠藤俊裕, 金 亮, 湊原圭一郎, 阿部学, 掛山正心, 崎村建司, 尾藤晴彦
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・神戸国際展示場（神戸、兵庫）
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] Characterizing behavioral flexibility impairment in mouse models of cognitive deficits induced by N-ethyl-N-nitrosourea mutagenesis and p-chlorophenylalanine (2014)
  • Author(s): Toshihiro Endo, Seico Benner, Wenting Ling, Nozomi Endo, Eiki Kimura, Tamio Furuse, Shigeharu Wakana, Haruhiko Bito, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama
  • Organizer: The 44th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Walter E. Washington Convention Center, Washington DC
  • Year and Date: 2014-11-19