血液脳関門におけるＰ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ輸送機能の病態変動制御機構
| Project/Area Number |
14J06383
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Medical pharmacy
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
星 裕太朗 東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2016)
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| Budget Amount *help |
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 血液脳関門 / P-glycoprotein / LC-MS/MS / リン酸化プロテオミクス / 定量標的絶対プロテオミクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、血液脳関門(BBB)におけるP-glycoprotein (P-gp)輸送機能の新規制御分子を網羅的プロテオミクスによって同定し、そのタンパク質のリン酸化修飾に伴うP-gpの輸送活性の変動の関係を明らかにすることを目的としている。昨年度までに、P-gpの輸送活性の主要な制御因子として酸化ストレス条件ではcaveolin-1 (Cav1)のリン酸化に伴うP-gpの内在化の関与をin vitro BBBモデル細胞を用いて明らかにした。そこで本年度は、Cav1のリン酸化シグナルのin vivoでの寄与を実証することを目的とした。
Cav1のリン酸化酵素として報告されているAbl kinase (Abl)及びSrc kinase (Src)の阻害剤としてimatinib及びPP2を用いてP-gp輸送活性の変動を解析した。P-gpの輸送活性はラットを用いたbrain perfusion法によって解析した。結果、P-gp基質であるquinidineの脳移行性はコントロールラットと比べて、H2O2投与ラットで17倍有意に増加した。一方、BBBの非透過マーカーであるraffinoseの脳移行性は有意に変動しなかったことから、H2O2はBBBの密着結合能を低下することなく、P-gpの輸送活性を低下したことが示唆された。さらに、imaitnibまたはPP2を投与したラットにおいては、H2O2によるquinidineの脳移行性の増加が抑制された。以上の結果から、ラットin vivo BBBにおいても酸化ストレス条件下ではAbl及びSrcによるCav1リン酸化を介してP-gpの輸送活性が低下することが示唆された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
