Research Project
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
【背景・目的】がんの悪性化には，筋線維芽細胞などで構成されるがん微小環境が重要であると考えられているが，その分子機構の詳細は明らかになっていない。本研究は，世界的に罹患率の高い大腸癌において，その悪性化における腸筋線維芽細胞（IMFs）のがん微小環境としての役割とその分子機構を解明することを目的とした。具体的には，「がん細胞がIMFsを制御して微小環境を維持し，維持されたIMFsががんの悪性化に寄与する」という仮説を立て，がん細胞がIMFsに与える影響を検討した。【方法】実験には，マウス結腸より単離したPrimary-IMFsと我々が樹立したIMFs細胞株LmcMFを用いた。がん細胞モデルとして，KRas遺伝子の活性型変異体（KRasV12）をマウス結腸上皮細胞株であるaMoC1細胞に安定発現させた細胞（KRasV12-aMoC1）を作製し使用した。【結果・考察】昨年度までの結果より，KRasV12-aMoC1の培養上清（KCM）に含まれるヘパリン結合性上皮細胞成長因子（HB-EGF）がIMFsの遊走を促進することが示唆された。そこで，western blottingにより様々なシグナル伝達関連因子の活性化レベルを検討したところ，KCMおよびHB-EGFにより共通して活性化される因子としてERKおよびJNKが見出された。さらに，ERK阻害剤およびJNK阻害剤がKCMによるLmcMFの遊走促進を阻害した。また，KCMによるERKおよびJNKの活性化は，HB-EGF受容体阻害剤により阻害されたことから，KCM中のHB-EGFが，ERKおよびJNKシグナルを活性化することでIMFsの遊走を促進することが示唆された。以上の結果から，KRas変異がん細胞はHB-EGFを介してIMFsの遊走を促進し，IMFsを自身の近くに引き寄せることで微小環境の形成に利用している可能性が示唆された。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Oncology Reports.
Volume: 37 Issue: 5 Pages: 3128-3136
10.3892/or.2017.5520
http://web.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~vetpharm/index.html
