末梢神経障害性疼痛に伴う免疫系細胞脊髄内浸潤の意義

• Project/Area Number: 14J06926
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Pharmacology in pharmacy
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 勇 昂一 京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 神経障害性疼痛 / マクロファージ / ミクログリア / アロディニア / 脊髄内浸潤 / 末梢神経障害 / 脊髄 / 骨髄由来細胞

Outline of Annual Research Achievements

免疫応答は遺伝的多様性により異なり、神経障害性疼痛感受性の個人差を生み出す要因の一つと考えられる。こうした感受性差は、マウス系統間でも認められ、そのメカニズム解明は病態の理解や新規治療標的の発見に繋がると考えられる。
複数の近交系マウスを用いたこれまでの検討から、坐骨神経結紮による神経障害性疼痛の程度はC57BL/6J（B6）が最も強く、C3H/He（C3）が最も弱いこと、また免疫組織学的検討より、C3ではB6に比べ神経損傷後の後根神経節（DRG）での抗炎症性M2フェノタイプのマクロファージが多く、脊髄後角でのミクログリア活性化が弱いことが明らかとなった。次に、骨髄移植によりB6/C3間の骨髄キメラマウスを作製し、各マウス由来マクロファージのDRGへの浸潤/フェノタイプや脊髄ミクログリア活性化と神経障害性疼痛との関連を検討した。その結果、神経損傷後にDRGで認められるマクロファージフェノタイプは、ドナーとなるマウス系統に依存し、神経損傷後早期の神経障害性疼痛と相関すること、一方、神経障害性疼痛慢性期では脊髄ミクログリアの活性化と相関することが明らかになった。さらにマウス系統間のミクログリア応答性を比較したところ、C3由来ミクログリアはB6由来ミクログリアに比べ、特定の炎症性メディエーターに対する応答性が低下していた。またこのメディエーターの髄腔内投与により惹起されるアロディニアはC3では認められなかった。
これらの結果から、DRGマクロファージは神経障害性疼痛の早期の形成に寄与すること、また慢性期の感受性差には脊髄ミクログリア応答性の違いが関与することが示唆される。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of TRPM2 in a wide range of inflammatory and neuropathic pain mouse models (2015)
  • Author(s): Kanako So, Kayo Haraguchi, Kayoko Asakura, Koichi Isami, Shinya Sakimoto, Hisashi Shirakawa, Yasuo Mori, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
  • Journal Title: Journal of pharmacological sciences Volume: 127 Issue: 3 Pages: 237-243
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2014.10.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Differential immune responses depending on genetic heterogeneity contribute to the phenotype of neuropathic pain among mouse strains (2016)
  • Author(s): Koichi Isami, Satoshi Imai, Asami Sukeishi, Yui Nakazato, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Kazuo Matsubara and Shuji Kaneko
  • Organizer: Society for Neuroscience (SfN) 2016
  • Place of Presentation: サンディエゴコンベンションセンター（アメリカ合衆国カリフォルニア州サンディエゴ）
  • Year and Date: 2016-11-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Differential immune responses depending on genetic heterogeneity contribute to the phenotype of neuropathic pain among mouse strains (2016)
  • Author(s): Koichi Isami, Satoshi Imai, Asami Sukeishi, Yui Nakazato, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Kazuo Matsubara and Shuji Kaneko
  • Organizer: International Association for the Study of Pain (IASP) 2016
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-09-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Differential responses of immune/glial cells contribute to the differential vulnerability of neuropathic pain among mouse strains (2016)
  • Author(s): 勇昂一、今井哲司、助石有沙美、中里唯、白川久志、中川貴之、松原和夫、金子周司
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] マウス系統間における神経障害性疼痛感受性差へ免疫系細胞応答性の違いが与える影響 (2015)
  • Author(s): 勇昂一、今井哲司、助石有沙美、中里唯、白川久志、中川貴之、松原和夫、金子周司
  • Organizer: 痛み研究会2015
  • Place of Presentation: 生理学研究所（愛知県岡崎市）
  • Year and Date: 2015-12-09
• [Presentation] マウス系統間における神経障害性疼痛感受性差へ免疫系細胞応答性の違いが与える影響 (2015)
  • Author(s): 勇昂一、今井哲司、助石有沙美、中里唯、白川久志、中川貴之、松原和夫、金子周司
  • Organizer: 第2回緩和医療薬学研究会/第3回Tokyo疼痛緩和次世代研究会
  • Place of Presentation: 星薬科大学（東京都品川区）
  • Year and Date: 2015-08-05
• [Presentation] 末梢神経損傷に伴うアロディニア形成へのコルヒチンの影響 (2014)
  • Author(s): 勇昂一
  • Organizer: 第1回緩和医療薬学研究会夏期研修セミナー2014
  • Place of Presentation: 神奈川県湯河原町
  • Year and Date: 2014-08-24 – 2014-08-25
• [Book] Clinical Neuroscience Vol.33 No.12 (2015)
  • Author(s): 勇昂一、中川貴之、金子周司
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 中外医学社