脂肪肝におけるＴｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒを介した肝癌促進機構の解明

• Project/Area Number: 14J06998
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 羅 智文 東京理科大学, 理工学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: TLR2 / PGE2 / COX2 / 脂肪肝 / Toll-like Receptor 2

Outline of Annual Research Achievements

肥満は糖尿病や心筋梗塞だけでなく、様々な癌を促進することが指摘されている。申請者はHras遺伝子に活性化型変異を入れる化学発癌剤、DMBAを用いた全身性発癌モデルマウス実験により、肥満したマウスにおいて肝がん発症が著しく促進されることを見出した。そして2次胆汁酸である、デオキシコール酸(DCA)を産生するグラム陽性菌が肥満により増加することで、体内のDCA濃度が上昇し、腸肝循環により肝臓に運ばれたDCAが肝臓の間質に存在する肝星細胞の細胞老化を誘導し、様々な炎症性サイトカイン等の分泌を促進することで、肝がん促進的ながん微小環境を形成することを見出した。しかし、細胞老化を起こした肝星細胞が一体どのような機構を介して肝癌の発症を促進するのかについてはまだ十分には明らかになっていない。申請者は、肥満により増加したグラム陽性菌の外膜成分であるリポタイコ酸(LTA)が、肝臓に輸送されることにより、がん形成に有利な微小環境が形成されることで、肝がんの発症を促進することを見出した。LTAは、細胞老化を起こした肝星細胞のToll-like receptor 2 (TLR2)を介して、細胞老化随伴分泌(SASP)因子とシクロオキシゲナーゼ2 (COX2)の発現を誘導する。更に、COX2により産生されたプロスタグランジンE2(PGE2)が、免疫細胞のEP4レセプターを介して抗腫瘍免疫応答を抑制することで、肝がんの形成が進展することが分かった。さらに、線維化の少ないヒトの非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を素地とする肝臓の腫瘍部における肝星細胞では、COX2の発現ならびにPGE2の産生が著しく増加していたことから、ヒトでも同様のメカニズムが生じている可能性が強く示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Gut microbiota promotes obesity-associated liver cancer through PGE2-mediated suppression of antitumor immunity. (2017)
  • Author(s): Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, Nakajima-Takagi Y, Iwama A, Koga T, Sugimoto Y, Ozawa T, Nakamura M, Kumagai M, Watashi K, Taketo M, Aoki T, Narumiya S, Oshima M, Arita M, Hara E, Ohtani N.
  • Journal Title: Cancer Discov Volume: in press Issue: 5 Pages: 522-538
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-16-0932
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] TLR2-COX2-PGE2経路を介する抗腫瘍免疫の抑制は肥満誘導性肝がんを進展させる (2017)
  • Author(s): 羅 智文
  • Organizer: 東京理科大合同リトリート
  • Place of Presentation: 東京理科大学野田キャンパス（千葉県・野田市）
• [Presentation] 肥満により増加する腸内細菌による肝がん促進機構 (2015)
  • Author(s): 大谷 直子、羅 智文
  • Organizer: 第36回 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] 肥満誘導性肝癌の発症におけるToll-like Receptorの役割 (2015)
  • Author(s): 羅 智文、原 英二、大谷 直子
  • Organizer: 第3回 がんと代謝研究会in金沢
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂
  • Year and Date: 2015-07-16
• [Presentation] The mechanism of fatty liver-based hepatocarcinogenesis through Toll-like Receptor Signaling (2015)
  • Author(s): Tze Mun Loo
  • Organizer: Keystone Symposia, “Liver Metabolism and Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)”
  • Place of Presentation: Whistler, Canada
  • Year and Date: 2015-03-22 – 2015-03-27
• [Presentation] 脂肪肝におけるToll-like Receptorを介した肝癌促進機構の解明 (2015)
  • Author(s): 羅 智文
  • Organizer: 第3回 筑波大・東京理科大合同リトリート
  • Place of Presentation: 東京理科大学 セミナーハウス
  • Year and Date: 2015-03-20