ウイルス性および傷害性脳炎におけるインフラマソーム活性化機構とその病理的意義

• Project/Area Number: 14J07201
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 伊藤 美菜子 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: インフラマソーム / 脳梗塞 / BTK

Outline of Annual Research Achievements

様々な低分子阻害剤を用いてインフラマソームの活性化に関与する細胞内シグナル分子の同定を試み、その結果BTK阻害剤がTHP-1細胞のcaspase-1の活性化とIL-1βの産生を抑制することを見出した。同様の所見はBTK変異マウスXid由来のマクロファージでも得られた。さらに私達はTHP-1細胞を刺激することにより、BTKがNLRP3インフラマソームの構成分子であるNLRP3とASCに結合することを見出した。つまり、BTKはNLRP3とASCと複合体を形成することによりインフラマソームの形成を促進していると考えられる。
既に慢性リンパ性白血病の治療薬として使用されているBTK阻害剤のイブルチニブを脳梗塞モデルマウスに投与したところ、脳梗塞領域の縮小や神経症状の改善が認められた。興味深いことに、イブルチニブは脳梗塞発症後12時間経過してから投与した場合でも顕著な神経保護効果が認められた。また、イブルチニブ投与によって、脳組織に侵入したマクロファージからのIL-1βの放出が抑制された。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Bruton's tyrosine kinase is essential for NLRP3 inflammasome activation and contributes to ischaemic brain injury. (2015)
  • Author(s): Minako Ito, Takashi Shichita, Masahiro Okada, Ritsuko Komine, Yoshiko Noguchi, Akihiko Yoshimura, Rimpei Morita
  • Journal Title: Nature Communications Volume: Jun 10;6 Pages: 7360-7360
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Post-ischemic inflammation regulates neural damage and protection. (2014)
  • Author(s): Shichita T, Ito M, Yoshimura A.
  • Journal Title: Front Cell Neurosci. Volume: 8 Pages: 319-319
  • DOI: 10.3389/fncel.2014.00319
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor has a protective effect on ischemic brain injury. (2015)
  • Author(s): 伊藤美菜子
  • Organizer: 第58回日本神経化学大会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉県さいたま市)
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK)阻害剤によるインフラマソームおよび脳虚血後炎症の抑制 (2015)
  • Author(s): 伊藤美菜子
  • Organizer: 第36回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 虎ノ門ヒルズフォーラム(東京都港区)
  • Year and Date: 2015-07-21
• [Presentation] Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is an essential component for NLRP3 inflammasome activation and a potential therapeutic target for inflammation after ischemic brain injury (2015)
  • Author(s): MInako Ito
  • Organizer: Brain 2015
  • Place of Presentation: Vancouver(Canada)
  • Year and Date: 2015-06-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) is required for NLRP3 Inflammasome Activation (2014)
  • Author(s): 伊藤 美菜子
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-13
• [Presentation] Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK)阻害剤によるインフラマソームおよび脳虚血後炎症の抑制 (2014)
  • Author(s): 伊藤 美菜子
  • Organizer: 第26回日本脳循環代謝学会総会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [Presentation] NLRP3インフラマソームの活性化にはBruton’s tyrosine kinase (BTK)が必要である (2014)
  • Author(s): 伊藤 美菜子
  • Organizer: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-20