創薬展開を指向した環状ペプチドの新規合成法の開拓研究

• Project/Area Number: 14J07568
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 粟飯原 圭佑 徳島大学, 大学院薬科学教育部, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000); Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2015: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: ペプチド / オレフィンメタセシス / 架橋ペプチド / 固-液融合型ペプチド合成法 / ラクタム架橋ペプチド / 固－液融合型ペプチド合成法 / ペプチド化学

Outline of Annual Research Achievements

本研究では固－液融合型ペプチド合成法を基盤としたオレフィンメタセシスによるラクタム型環状ペプチド合成法の開発と、Microviridin類およびその誘導体合成への応用を目的とした。
申請者はまずペプチドの構造固定化の実用的合成法として、オレフィンメタセシスを利用したアミド型環状ペプチド合成法を確立した。さらにその応用として固－液融合型ペプチド合成法を用いることとした。申請者はこれまでに複数箇所の架橋構造を有するGLP-1アナログの合成を行った。また、固－液融合型ペプチド合成法を用いて疎水性アンカー上にペプチド鎖を伸長し、均一系においてオレフィンメタセシスを行う新たな合成法を確立した。従来の固相担体上におけるオレフィンメタセシス反応は一般的に反応効率が非常に低いのに対し、本手法を用いることで均一系においてオレフィンメタセシス反応と続くオレフィンの還元を行うことが可能となり、その反応性を飛躍的に高めることに成功している。
申請者は本手法を用いたMicroviridin類の架橋部位の構築に取り組んだ。今後の展開としてはアミノ酸改変や部分構造の削除、結合様式の変更を基本戦略とした様々な誘導体も併せて合成することが求められる。それらの活性との関係を精査し、活性発現に重要な構造情報を明らかにすることで、その結果をもとに活性や選択性の発現に重要なアミノ酸残基、または配列が解明できると考えている。
さらに、これと並行して生体内において容易に分解されることが問題であった抗がん活性を有するペプチドに上記の手法で架橋構造を導入した誘導体を種々合成した。その結果、大幅に代謝安定性が向上した誘導体を見出すことに成功した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] One-pot/sequential native chemical ligation using photo-caged crypto-thioester (2016)
  • Author(s): Keisuke Aihara, Kosuke Yamaoka, Naoto Naruse, Tsubasa Inokuma, Akira Shigenaga and Akira Otaka
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 18 Issue: 3 Pages: 596-599
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b03661
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Facile Preparation of Peptides with C-Terminal <i>N</i>-Alkylamide <i>via</i> Radical-Initiated Dethiocarboxylation (2016)
  • Author(s): Shimizu, T.; Miyajima, R.; Naruse, N.; Yamaoka, K.; Aihara, K.; Shigenaga, A.*; Otaka, A.*
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 64 Issue: 4 Pages: 375-378
  • DOI: 10.1248/cpb.c15-01025
  • NAID: 130005141024
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of SNAIL1 Peptide-Based Irreversible Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inactivators (2016)
  • Author(s): Yukihiro Itoh, Keisuke Aihara, Paolo Mellini, Toshifumi Tojo, Yosuke Ota, Hiroki Tsumoto, Viswas Raja Solomon, Peng Zhan, Miki Suzuki, Daisuke Ogasawara, Akira Shigenaga, Tsubasa Inokuma, Hidehiko Nakagawa, Naoki Miyata, Tamio Mizukami, Akira Otaka, Takayoshi Suzuki.
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 59 Issue: 4 Pages: 1531-1544
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01323
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Development of an intein-inspired amide cleavage chemical device (2016)
  • Author(s): Komiya, C.; Aihara, K.; Morishita, K.; Ding, H.; Inokuma, T.; Shigenaga, A.; Otaka, A.*
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 81 Issue: 2 Pages: 699-707
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b02399
  • NAID: 120006493349
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total chemical synthesis of monoglycosylated GM2 ganglioside activator using a novel cysteine surrogate (2015)
  • Author(s): K. Sato, K. Kitakaze, T. Nakamura, N. Naruse, K. Aihara, A. Shigenaga, T. Inokuma, D. Tsuji, K. Itoh, and A. Otaka
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 51 Issue: 47 Pages: 9946-9948
  • DOI: 10.1039/c5cc01067e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of lactam-bridged cyclic peptides by using olefin metathesis and diimide reduction (2015)
  • Author(s): K. Aihara, T. Inokuma, C. Komiya, A. Shigenaga, and A. Otaka
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 71 Issue: 24 Pages: 4183-4191
  • DOI: 10.1016/j.tet.2015.04.093
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Liquid-phase synthesis of bridged peptides using olefin metathesis of protected peptide with long aliphatic chain anchor (2015)
  • Author(s): K. Aihara, C. Komiya, A. Shigenaga, T. Inokuma, D. Takahashi and A. Otaka
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 17 Issue: 3 Pages: 696-699
  • DOI: 10.1021/ol503718j
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ケミカルバイオロジー研究を指向した環状ペプチドtrichamideの合成研究 (2016)
  • Author(s): 粟飯原 圭佑, 寺中 孝久, 山岡 浩輔, 猪熊 翼, 重永 章, 大髙 章
  • Organizer: 第55回日本薬学会・日本薬剤師会・日本大学病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 就実大学（岡山県岡山市）
  • Year and Date: 2016-11-05
• [Presentation] Development of stapled peptides targeting BIG3-PHB2 interaction in breast cancer cells (2016)
  • Author(s): 粟飯原 圭佑, 吉丸 哲郎, 小松 正人, 重永 章, 片桐 豊雅, 大髙 章
  • Organizer: 第53回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-10-26
• [Presentation] One-Pot/Sequential Native Chemical Ligation Using Photo-responsive Crypto-thioester (2016)
  • Author(s): Keisuke Aihara, Kosuke Yamaoka, Naoto Naruse, Tsubasa Inokuma, Akira Shigenaga, Akira Otaka
  • Organizer: 34th European Peptide Symposium 2016 & 8th International Peptide Symposium
  • Place of Presentation: Leipzig, Germany
  • Year and Date: 2016-09-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of long-lasting bridged peptides targeting BIG3-PHB2 interaction in breast cancer cells (2016)
  • Author(s): Keisuke Aihara, Tetsuro Yoshimaru, Masato Komatsu, Akira Shigenaga, Toyomasa Katagiri, Akira Otaka
  • Organizer: The 8th Takeda Science Foundation Symposium on Pharma Sciences
  • Place of Presentation: 武田薬品研修所（大阪府吹田市）
  • Year and Date: 2016-01-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 固－液融合型ペプチド合成法を用いた架橋ペプチド効率的合成法の開発 (2014)
  • Author(s): 粟飯原圭佑，小宮千明，重永 章，猪熊 翼，高橋大輔，大髙 章
  • Organizer: 第40回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 東北大学 川内萩ホール（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [Presentation] オレフィンメタセシスを用いた架橋ペプチド効率的合成法の開発 (2014)
  • Author(s): 粟飯原圭佑，小宮千明，重永 章，猪熊 翼，高橋大輔，大髙 章
  • Organizer: 創薬懇話会2014 in 岐阜
  • Place of Presentation: 長良川温泉 ホテルパーク（岐阜県・岐阜市）
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11