Ｔｉｍ－３によるＮＫ細胞機能制御

• Project/Area Number: 14J07575
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 藤田 剛 東北大学, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2015: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 免疫疲弊 / Tim-3 / NK細胞 / CD8 T細胞

Outline of Annual Research Achievements

NK細胞は細胞表面に強くTim-3を発現しているが、その機能についてはまだ不明な点が多い。
本研究で私は、マウスNK細胞をIL-2,IL-18などのサイトカイン、または、Tim-3のリガンドであるGalectin-9で刺激するとTim-3陽性NK細胞がIFN-γを産生することを確認し、マウスNK細胞に発現されたTim-3はT細胞に発現されたTim-3とは異なり抑制性受容体ではなくむしろ活性化受容体として機能していることを確認した。また、NK細胞の細胞傷害能を癌細胞との共培養で測定すると、Tim-3を阻害した方が細胞傷害能が上昇した。このことから、NK細胞の細胞傷害能の面ではTim-3は抑制性受容体として機能していることを確認した。以上より、マウスTim-3はNK細胞を、サイトカイン産生の面では正に、細胞傷害能の面では負に制御するという二面的な制御を行っていることを発見した。
また本研究を遂行する途中で、アカゲザルTim-3にも交差活性を持つ抗Tim-3抗体を発見した。Tim-3はT細胞の活性を強く抑制することから、Tim-3経路を阻害することでT細胞を再活性化する方法が新たな免疫療法として提唱されていたが、アカゲザルのTim-3を検出する方法が今まで存在しなかったことが新規療法の開発に大きな妨げとなっていた。そのため、アカゲザルのTim-3検出方法を確立しその機能を研究することは極めて重要なことである。このことからアカゲザルCD8T細胞のTim-3の機能についても平行して実験を行った。SIV感染アカゲザルのCD8陽性T細胞のTim-3に関して、アカゲザルにおいてもCD8陽性T細胞に発現されたTim-3は抑制性受容体として機能することを発見し、開発をThe Journal of Immunologyに報告することができた。これにより、Tim-3を標的とする新規創薬および免疫療法の開発に大きく貢献することができた。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Expansion of dysfunctional Tim-3-expressing effector memory CD8+ T cells during simian immunodeficiency virus infection in rhesus macaques. (2014)
  • Author(s): Tsuyoshi Fujita, Benjamin J. Burwitz, Glen M. Chew, Jason S. Reed, Reesab Patahk, Elizabeth Seger, Kiera L. Clayton, James M. Rini, Mario A. Ostrowski, Naoto Ishii, Marcelo J. Kuroda, Scott G. Hansen, Jonah B. Sacha and Lishomwa C. Ndhlovu
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 193 Issue: 11 Pages: 5576-83
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400961
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Expansion of dysfunctional Tim-3-expressing effector memory CD8+ T cells during simian immunodeficiency virus infection in rhesus macaques. (2014)
  • Author(s): Tsuyoshi Fujita
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府、京都市）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Expansion of dysfunctional Tim-3-expressing effector memory CD8+ T cells during simian immunodeficiency virus infection in rhesus macaques. (2014)
  • Author(s): Tsuyoshi Fujita
  • Organizer: the 32ND ANNUAL SYMPOSIUM ON NONHUMAN PRIMATE MODELS FOR AIDS
  • Place of Presentation: Portland, Oregon, USA
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-14