腎障害におけるタンパク質分解機構の役割の解明

• Project/Area Number: 14J07625
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 加藤 裕紀 宮崎大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 小胞体ストレス応答 / タンパク質分解 / 腎臓

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は小胞体ストレスの際に活性化される小胞体の品質管理機構であるunfolded protein response（UPR）の制御機構の解明を目指し、タンパク質分解機構のバランス異常という側面から腎臓の病態を解き明かすことを目的としている。さらに本研究課題から得られる知見を元に、タンパク質分解機構を標的とした腎疾患治療戦略、小胞体ストレスが関連する腎病態の克服に繋げていくことを究極の目的としている。
最終年度に当たる採用第３年度目（平成２８年度）は、in vivoでの腎臓における本機構の役割を検証することに従事した。これまでに、オートファジー調整因子が小胞体ストレスセンサータンパク質のキナーゼドメインへ直接結合し、それが小胞体ストレスセンサータンパク質を介したタンパク質分解を制御することを明らかにしている。そこで小胞体ストレスセンサータンパク質とオートファジー調整因子の結合を阻害するシステムの構築を試みたが、培養細胞内で高効率に結合を阻害するシステムは構築出来なかった。そこで、腎培養細胞を用いて様々な薬剤をスクリーニングした結果、本機構を介したタンパク質分解機構を抑制できる薬剤を複数同定した。いずれの薬剤も腎培養細胞の小胞体ストレスによる細胞傷害、細胞死をさらに悪化させた。これらの薬剤をマウスへ投与して、in vivoでの解析を行った結果、腎障害の際に惹起される組織傷害が増悪した。
以上より、タンパク質分解機構が腎臓の恒常性維持に重要な役割を果たしていることが示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Stress responses from the endoplasmic reticulum in cancer (2015)
  • Author(s): Kato H and Nishitoh H
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 5 Pages: 1-15
  • DOI: 10.3389/fonc.2015.00093
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Preemptive quality control protects the ER from protein overload via the proximity of ERAD components and SRP. (2015)
  • Author(s): Kadowaki H, Nagai A, Maruyama T, Takami Y, Satrimafitrah P, Kato H, Honda A, Hatta T, Natsume T, Sato T, Kai H, Ichijo H, Nishitoh H
  • Journal Title: Cell reports Volume: 13 Issue: 5 Pages: 944-956
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.09.047
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 小胞体ストレス受容体PERKを介したミトコンドリア品質管理機構の解明 (2017)
  • Author(s): 加藤裕紀 西頭英起
  • Organizer: 臨床ストレス応答学会
  • Place of Presentation: 山口県
  • Year and Date: 2017-11-11
• [Presentation] PERKを介したミトコンドリアストレス応答機構の解明 (2016)
  • Author(s): 加藤裕紀 西頭英起
  • Organizer: 小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2016-10-10
• [Presentation] 小胞体ストレス受容体を介したミトコンドリアストレス応答機構の解明 (2016)
  • Author(s): 加藤裕紀 西頭英起
  • Organizer: 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] 小胞体受容体タンパク質はミトコンドリア機能障害時に統合的ストレス応答の発動に関与する (2015)
  • Author(s): 加藤裕紀 西頭英起
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Book] 知る・見る・活かす！シグナリング研究2015 シグナル伝達の要素発見から時空間ダイナミクスへ (2015)
  • Author(s): 加藤裕紀 西頭英起
  • Total Pages: 214
  • Publisher: 羊土社