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天然有機化合物の有効活用を目指した新規生物活性化合物探索法の開発とその応用

Research Project

Project/Area Number 14J07738
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

野口 太朗  京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2014-04-25 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords鏡像体タンパク質 / 鏡像スクリーニング / 化学合成タンパク質 / 天然物創薬 / 抗腫瘍活性化合物 / スクリーニング / 構造活性相関
Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、天然物の鏡像構造を有する化合物群の効率的な探索を目指して、鏡像体タンパク質を用いた新規生物活性評価系の構築を行っている。平成28年度は、昨年度までに化合物アレイ法を用いたスクリーニングにより得られたGrb2のSH2ドメイン(以下Grb2-SH2)に対するヒット化合物群からの阻害剤探索と、新たな医薬品探索のための標的分子として細菌のアミノ酸代謝酵素の化学合成法の確立に向けた検討を実施した。
まず、ELISAに用いるビオチン標識Grb2-SH2の両鏡像体について、3セグメントを用いた段階的なNCL反応による合成プロセスを確立した。この化学合成タンパク質を利用して、EGFR由来のリン酸化チロシンを含むペプチドとの競合阻害実験を実施した。望みの阻害活性を有する化合物は見いだされなかったものの、化学合成タンパク質を用いた化合物アレイ解析とELISAによる二段階の探索プロセスを確立したことで、SH2ドメインタンパク質が鏡像スクリーニングへ適応可能であることを明らかにした。
細菌のアミノ酸代謝酵素は、複数のセグメントを用いたNCL反応による合成を検討した。合成検討の過程で、セグメントの難溶性に伴うHPLC精製の困難さの問題が生じたため、新規溶解性補助基を設計・合成し、難溶性セグメントに導入することで解決した。併せて構成ペプチド鎖に該当する全セグメント(計6種類)の合成を達成した。今後、各セグメントを用いた段階的なNCL反応と、全長ペプチド鎖構築後に補助基を脱保護することで全合成が可能であると期待される。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • 2014 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2017 2016 2015 2014 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Synthesis of Grb2 SH2 domain proteins for mirror-image screening systems.2017

    • Author(s)
      Noguchi T, Ishiba H, Honda K, Kondoh Y, Osada H, Ohno H, Fujii N, Oishi S.
    • Journal Title

      Bioconjugate Chemistry

      Volume: 28 Issue: 2 Pages: 609-619

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.6b00692

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Screening of a virtual mirror-image library of natural products2016

    • Author(s)
      T. Noguchi, S. Oishi, K. Honda, Y. Kondoh, T. Saito, H. Ohno, H. Osada, N. Fujii
    • Journal Title

      Chem. Comm.

      Volume: 52 Issue: 49 Pages: 7653-7656

    • DOI

      10.1039/c6cc03114e

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Structure-activity relationship study on senktide for development of novel potent neurokinin-3 receptor selective agonists.2015

    • Author(s)
      Misu R, Yamamoto K, Yamada A, Noguchi T, Ohno H, Yamamura T, Okamura H, Matsuda F, Ohkura S, Oishi S, Fujii N.
    • Journal Title

      MedChemCommun

      Volume: 6 Issue: 3 Pages: 469-476

    • DOI

      10.1039/c4md00514g

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development of novel neurokinin 3 receptor (NK3R) selective agonists with resistance to proteolytic degradation.2014

    • Author(s)
      Misu R, Oishi S, Yamada A, Yamamura T, Matsuda F, Yamamoto K, Noguchi T, Ohno H, Okamura H, Ohkura S, Fujii N.
    • Journal Title

      J. Med. Chem.

      Volume: 57 Issue: 20 Pages: 8646-8651

    • DOI

      10.1021/jm500771w

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Development of a screening system for Grb2 SH2 domain inhibitors using synthetic proteins2016

    • Author(s)
      野口太朗、石場勲之、藤井信孝、大野浩章、大石真也
    • Organizer
      第53回ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府京都市)
    • Year and Date
      2016-10-26
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Facile access to the mirror-image library of chiral natural product derivatives: Identification of MDM2-p53 interaction inhibitor2016

    • Author(s)
      野口太朗、大石真也、本田香織、近藤恭光、斎藤臣雄、大野浩章、長田裕之、藤井信孝
    • Organizer
      第8回武田科学振興財団薬科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      武田研修センター(大阪府吹田市)
    • Year and Date
      2016-01-21
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] MDM2タンパク質の化学合成と天然物の鏡像体化合物群からの医薬品探索への応用2016

    • Author(s)
      野口太朗、大石真也、本田香織、近藤恭光、斎藤臣雄、長田裕之、藤井信孝
    • Organizer
      第36回有機合成若手セミナー
    • Place of Presentation
      京都薬科大学躬行館(京都府京都市)
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Novel screening approach for drug discovery from virtual mirror-image library of chiral natural products2015

    • Author(s)
      Taro Noguchi, Shinya Oishi, Kaori Honda, Yasumitsu Kondoh, Tamio Saito, Hiroaki Ohno, Hiroyuki Osada, Nobutaka Fujii
    • Organizer
      The international congress of pacific basin societies 2015
    • Place of Presentation
      Hilton Hawaiian Village(ハワイホノルル)
    • Year and Date
      2015-12-15
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] キラルな天然有機化合物の鏡像体群を医薬品探索のリソースとしたMDM2-p53相互作用阻害剤の探索2015

    • Author(s)
      野口太朗、大石真也、本田香織、近藤恭光、斎藤臣雄、大野浩章、長田裕之、藤井信孝
    • Organizer
      第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      幕張国際研修センター(千葉県幕張市)
    • Year and Date
      2015-11-25
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] Identification of a novel MDM2-p53 inhibitor using mirror-image-screening technology for chiral natural products2015

    • Author(s)
      Taro Noguchi, Shinya Oishi, Kaori Honda, Yasumitsu Kondoh, Tamio Saito, Hiroaki Ohno, Hiroyuki Osada, Nobutaka Fujii
    • Organizer
      The 9th Seoul-Kyoto-Osaka joint symposium on pharmaceutical sciences for young scientists
    • Place of Presentation
      Hana Hall, New Drug Development Center, Seoul University(韓国ソウル)
    • Year and Date
      2015-11-17
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identification of an MDM2-p53 interaction inhibitor from virtual mirror-image library of chiral natural product derivatives2015

    • Author(s)
      野口太朗、大石真也、本田香織、近藤恭光、斎藤臣雄、大野浩章、長田裕之、藤井信孝
    • Organizer
      第52回ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      中央公民館(神奈川県平塚市)
    • Year and Date
      2015-11-16
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 天然物とその誘導体の鏡像体群の活用を目指した新規スクリーニング法の開発2015

    • Author(s)
      野口太朗、大石真也、本田香織、近藤恭光、斎藤臣雄、大野浩章、長田裕之、藤井信孝
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第10回年会
    • Place of Presentation
      東北大 川内キャンパス(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2015-06-10
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 天然物の鏡像体化合物の活用を目指した新規スクリーニング法の開発2015

    • Author(s)
      野口太朗、大石真也、本田香織、近藤恭光、斎藤臣雄、大野浩章、長田裕之、藤井信孝
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      デザインクリエイティブセンター神戸(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-27
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] 京都大学大学院薬学研究科 医薬創成情報科学専攻 ケモゲノミクス・薬品有機製造学分野

    • URL

      http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/seizo/index.html

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Remarks] 京都大学大学院薬学研究科 医薬創成情報科学専攻 ケモゲノミクス・薬品有機製造学

    • URL

      http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp//seizo/

    • Related Report
      2014 Annual Research Report

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Published: 2015-01-22   Modified: 2024-03-26  

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