脂肪蓄積の分子基盤における脂肪細胞アポトーシス制御機構の解明

• Project/Area Number: 14J08212
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Eating habits
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 黒田 雅士 徳島大学, 大学院栄養生命科学教育部, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000); Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2015: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 脂肪細胞 / マクロファージ / アポトーシス / 貪食 / 肥満 / 糖尿病 / 慢性炎症

Outline of Annual Research Achievements

肥満マウスの脂肪組織DNAマイクロアレイ解析により、同定したMFG-E8（Milk Fat EGF 8）はアポトーシス細胞表面に表出するホスファチジルセリンに特異的に結合し、マクロファージなどによる死細胞の認識・貪食に促進的に働く。一方、マクロファージと死脂肪細胞により形成される貪食巣（CLS: Crown-Like Structure）は肥満脂肪組織で増加し、慢性炎症との関与が疑われている。我々は肥満脂肪組織中で増加するMFG-E8の死脂肪細胞-マクロファージ間における相互作用における役割と慢性炎症形成への意義について明らかにすることを目的とした。
培養脂肪細胞を用いてMFG-E8の発現誘導条件に付いて検討を行ったところ、脂肪細胞肥大及びアポトーシス誘導によりMFG-E8は顕著に発現増加することを見出した。MFG-E8ノックアウトマウスでは高脂肪食負荷時の体重増加は野生型と比べて変化なかったが、耐糖能の改善を示唆する所見が得られた。この時脂肪組織中の炎症性サイトカインmRNA発現は野生型のそれに比べ抑制されていた。組織に浸潤したマクロファージは機能的に炎症性のM1マクロファージと抗炎症性のM2マクロファージに大別できる。肥満状態では脂肪組織中のM1マクロファージの増加が報告されるが、MFG-E8ノックアウトマウスではこの肥満誘導性のM1マクロファージの増加が抑制されることを見出した。
以上より、MFG-E8は肥満よる慢性炎症の形成に関与しており、MFG-E8を介した死細胞の認識・貪食がマクロファージの炎症性の増悪に重要であると考えられる。
平成28年10月第37回 日本肥満学会にて研究成果の口頭発表を行った。現在論文投稿に向け、準備を進めている。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Endoplasmic reticulum stress in mice increases hepatic expression of genes carrying a premature termination codon via a nutritional status-independent GRP78-dependent mechanism. (2017)
  • Author(s): Harada N, Okuyama M, Yoshikatsu A, Yamamoto H, Ishiwata S, Hamada C, Hirose T, Shono M, Kuroda M, Tsutsumi R, Takeo J, Taketani Y, Nakaya I, Sakaue H.
  • Journal Title: J Cell Biochem Volume: 印刷中 Issue: 11 Pages: 3810-3824
  • DOI: 10.1002/jcb.26031
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intracerebroventricular injection of ghrelin decreases wheel running activity in rats. (2016)
  • Author(s): Miyatake Y, Shiuchi T, Mawatari K, Toda S, Taniguchi Y, Futami A, Sato F, Kuroda M, Sebe M, Tsutsumi R, Harada N, Minokoshi Y, Kitamura T, Gotoh K, Ueno M, Nakaya Y, Sakaue H.
  • Journal Title: Peptide Volume: 87 Pages: 12-19
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2016.11.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA Methylation Suppresses Leptin Gene in 3T3-L1 Adipocytes. (2016)
  • Author(s): Kuroda M, Tominaga A, Nakagawa K, Nishiguchi M, Sebe M, Miyatake Y, Kitamura T, Tsutsumi R, Harada N, Nakaya Y, Sakaue H.
  • Journal Title: PLoS ONE. Volume: 11 Issue: 8 Pages: e0160532-e0160532
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160532
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 肥満病態形成における貪食制御因子MFG-E8の役割 (2016)
  • Author(s): 黒田雅士、西口実佐、小野山瑠美、宇川菜穂、堤理恵、原田永勝、阪上浩
  • Organizer: 第37回 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • Year and Date: 2016-10-07
• [Presentation] 脂肪組織慢性炎症におけるMFG-E8の役割 (2016)
  • Author(s): 黒田雅士、西口実佐、中川香澄、堤 理恵、原田永勝、阪上 浩
  • Organizer: 第59回 日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館、京都府京都市
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] DNMT１発現抑制による脂肪細胞レプチン発現に対する影響 (2016)
  • Author(s): 黒田雅士、西口実佐、中川香澄、堤 理恵、原田永勝、阪上 浩
  • Organizer: 第89回 日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-04-21
• [Presentation] Deletion of MFG-E8 protected mice from diet-induced insulin resistance (2016)
  • Author(s): Masashi Kuroda, Misa Nishiguchi, Kasumi Nakagawa, Rie Tsutsumi, Nagakatsu Harada, Hiroshi Sakaue
  • Organizer: 2016 Keystone Symposia Conference B2: Obesity and Adipose Tissue Biology
  • Place of Presentation: Banff, Alberta, Canada
  • Year and Date: 2016-02-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 細胞骨格制御分子γ-synucleinによる糖取り込み機構の解析 (2014)
  • Author(s): 黒田雅士
  • Organizer: 第35回日本肥満学会学術集会
  • Place of Presentation: 宮崎県宮崎市シーガイヤコンベンションセンター
  • Year and Date: 2014-10-24