ポリラクトサミンを介したＢ細胞とマクロファージの相互作用による腸炎抑制機構

• Project/Area Number: 14J08881
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Laboratory medicine
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藤井 宏修 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 糖鎖 / 炎症性腸疾患 / T細胞 / ラフト

Outline of Annual Research Achievements

昨年度に引き続き、腸炎におけるα1-6フコース転移酵素（Fut8）の役割を免疫系のシグナルを中心に解析を行った。
WTマウス、Fut8 欠損（KO）マウスにTNBS腸炎を誘導し、腸炎の度合いを比較検討すると、Fut8 KOマウスではWTマウスに比べ腸炎が抑制されていた。さらに、WT、Fut8 KOマウスよりCD4陽性T細胞を分離し、抗CD3/28抗体刺激を行ったところ、WTマウス由来のT細胞に比べ、Fut8 KOマウス由来のT細胞は細胞増殖やp38・JNKのリン酸化、NF-κBの核内移行が有意に抑制され、Th1型・Th2型サイトカインの産生が共に有意に低下していた。
このFut8 KOマウスのT細胞において活性化が低下するメカニズムを明らかにするために、T細胞の活性化に重要とされているraftと呼ばれる細胞表面上に存在するコンパートメントに着目して検討を行った。その結果、WTマウス由来のT細胞は活性化されるとTCR（T cell receptor）関連分子がraftへと移行するが、Fut8 KOマウス由来のT細胞はT細胞活性時のraftへのTCR関連分子の移行が低下していた。
本研究によりFut8 KOマウス由来のT細胞は活性化が低下しており、その結果T細胞を介した腸炎が抑制されることが示された。さらに、Fut8 KOマウス由来のT細胞において活性化が低下するメカニズムとして、TCR関連分子のraftへの移行が低下していることが明らかとなった。患者検体を用いた検討において、CD患者の腸管炎症局所においてT細胞のコアフコースが増加しており、IBD患者においてもコアフコースが腸炎発症の原因の１つである可能性が考えられる。今後さらなる検討を行う必要性はあるが、未だ原因不明で根本的な治療法が確立されていないIBDに対して、糖鎖を利用した治療法の確立や原因究明に寄与する知見であると考える。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Core Fucosylation on T cells, Required for Activation of T-cell Receptor Signaling and Induction of Colitis in Mice, is Increased in Patients with Inflammatory Bowel Disease. (2016)
  • Author(s): Fujii H, Shinzaki S, Iijima H, Wakamatsu K, Iwamoto C, Sobajima T, Kuwahara R, Hiyama S, Hayashi Y, Takamatsu S, Uozumi N, Kamada Y, Tsujii M, Taniguchi N, Takehara T, Miyoshi E
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 未定 Issue: 7 Pages: 00297-3
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.03.002
  • NAID: 40021255019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Specific increase in serum core-fucosylated haptoglobin in patients with chronic pancreatitis. (2016)
  • Author(s): Ueda M, Kamada Y, Takamatsu S, Shimomura M, Maekawa T, Sobajima T, Fujii H, Nakayama K, Nishino K, Yamada M, Kobayashi Y, Kumada T, Ito T, Eguchi H, Nagano H, Miyoshi E.
  • Journal Title: Pancreatology Volume: 16 Issue: 2 Pages: 238-243
  • DOI: 10.1016/j.pan.2016.01.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of aberrant IgG glycosylation in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. (2016)
  • Author(s): Miyoshi E, Shinzaki S, Fujii H, Iijima H, Kamada Y, Takehara T.
  • Journal Title: Proteomics Clinical Applications Volume: 未定 Issue: 4 Pages: 384-390
  • DOI: 10.1002/prca.201500089
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-Acetylglucosaminyltransferase V exacerbates murine colitis with macrophage dysfunction and enhances colitic tumorigenesis. (2016)
  • Author(s): Shinzaki S, Ishii M, Fujii H, Iijima H, Wakamatsu K, Kawai S, Shiraishi E, Hiyama S, Inoue T, Hayashi Y, Kuwahara R, Takamatsu S, Kamada Y, Morii E, Tsujii M, Takehara T, Miyoshi E.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 51 Issue: 4 Pages: 357-369
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1119-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ectopic expression of N-acetylglucosaminyltransferase V accelerates hepatic triglyceride synthesis. (2016)
  • Author(s): Kamada Y, Ebisutani Y, Kida S, Mizutani K, Akita M, Yamamoto A, Fujii H, Sobajima T, Terao N, Takamatsu S, Yoshida Y, Takehara T, Miyoshi E
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 46 Issue: 3 Pages: 1189-129
  • DOI: 10.1111/hepr.12541
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] N-Acetylglucosaminyltransferase V exacerbates murine colitis with macrophage dysfunction and enhances colitic tumorigenesis. (2016)
  • Author(s): Shinzaki S, Ishii M, Fujii H, Iijima H, Wakamatsu K, Kawai S, Shiraishi E, Hiyama S, Inoue T, Hayashi Y, Kuwahara R, Takamatsu S, Kamada Y, Morii E, Tsujii M, Takehara T, Miyoshi E.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 51 Issue: 4 Pages: 357-69
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1112-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis using two glycobiomarkers. (2015)
  • Author(s): Kamada Y, Ono M, Hyogo H, Fujii H, Sumida Y, Mori K, Tanaka S, Yamada M, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Yamamoto A, Takamatsu S, Yoshida Y, Itoh Y, Kawada N, Chayama K, Saibara T, Takehara T, Miyoshi E
  • Journal Title: Hepatology. Volume: 62 Issue: 5 Pages: 1433-1443
  • DOI: 10.1002/hep.28002
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] N-Acetylglucosaminyltransferase V exacerbates concanavalin A‑induced hepatitis in mice. (2015)
  • Author(s): Kamada Y, Sato M, Kida S, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Sobajima T, Yoshida Y, Shinzaki S, Takamatsu S, Takehara T, Miyoshi E.
  • Journal Title: Mol Med Rep. Volume: 5 Issue: 5 Pages: 3573-84
  • DOI: 10.3892/mmr.2015.3168
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease subjects. (2015)
  • Author(s): Sato M, Kamada Y, Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Yamada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E.
  • Journal Title: 10.1111/liv.12478. Epub 2014 Feb 26. Volume: 3 Pages: 925-35
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Peyer's patches play a protective role in nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice. (2014)
  • Author(s): Hiyama S, Iijima H, Shinzaki S, Inoue T, Shiraishi E, Kawai S, Araki M, Kato M, Hayashi Y, Nishida T, Fujii H, Mukai A, Shibata N, Sato S, Kiyono H, Gotoh K, Motooka D, Nakamura S, Iida T, Tsujii M, Takehara T.
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis. Volume: 5 Issue: 5 Pages: 790-9
  • DOI: 10.1097/mib.0000000000000017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Involvement of core fucosylation in TLR4 signaling of macrophage (2015)
  • Author(s): Kana Wakamatsu, Hironobu Fujii, Shinji Takamatsu, Yoshihiro Kamada, Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Tetsuo Takehara, Eiji Miyoshi
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場（兵庫県、神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] Dynamic regulation on T cells via core fucosylation is a novel out-breaks of inflammatory bowel disease (2015)
  • Author(s): 藤井宏修、新崎信一郎、飯島英樹、若松可奈、傍嶋智明、桒原隆亮、高松真二、鎌田佳宏、辻井正彦、谷口直之、竹原徹郎、三善英知
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場（兵庫県、神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Novel diagnostic biomarker, Serum Mac-2 binding protein, for the prediction of nonalcoholic steatohepatitis (2015)
  • Author(s): Atsuko Sawanobori, Kayo Mizutani, Maaya Akita, Hironobu Fujii, Shinji Takamatsu, Yoshihiro Kamada and Eiji Miyoshi
  • Organizer: APRU Global Health Program Workshop
  • Place of Presentation: 大阪大学吹田キャンパス（大阪府、吹田市）
  • Year and Date: 2015-11-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of core fucosylation on colitis-associated colon carcinogenesis (2015)
  • Author(s): Hironobu Fujii, Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Kana Wakamatsu, Shinji Takamatsu, Yoshihiro Kamada, Masahiko Tsujii, Tetsuo Takehara, and Eiji Miyoshi
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] The role of fucosylation in the progression of Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (2015)
  • Author(s): Akiko Yamamoto, Yoshihiro Kamada, Hironobu Fujii,vYusuke Ebisutani, Kimihiro Nishino, Shinji Takamatsu, Eiji Miyoshi
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] Ectopic expression of N-acetylglucosaminyltransferase V (GnT-V) accelerates hepatic triglyceride synthesis (2015)
  • Author(s): Yusuke Ebisutani, Yoshihiro Kamada, Hironobu Fujii, Akiko Yamamoto, Kimihiro Nishino, Shinji Takamatsu, Eiji Miyoshi
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] Mac-2 binding protein（Mac2bp）は汎用性を有する新規 NASH バイオマーカーである (2015)
  • Author(s): 藤井宏修、鎌田佳宏、小野正文、兵庫秀幸、藤井英樹、角田圭雄、高松真二、三善英知
  • Organizer: 日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-07
• [Presentation] Core fucosylation regulates T cell activation and ameliorates murine colitis (2015)
  • Author(s): Hironobu Fujii, Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Kana Wakamatsu, Chizuru Iwamoto, Shinji Takamatsu, Yoshihiro Kamada, Masahiko Tsujii, Tetsuo Takehara, and Eiji Miyosh
  • Organizer: DDW2015
  • Place of Presentation: ワシントンDC
  • Year and Date: 2015-05-16 – 2015-05-21
• [Presentation] Core fucosylation regulates T cell activation and ameliorates murine colitis (2015)
  • Author(s): Hironobu Fujii, Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Kana Wakamatsu, Chizuru Iwamoto, Shinji Takamatsu, Yoshihiro Kamada, Masahiko Tsujii, Tetsuo Takehara, and Eiji Miyoshi
  • Organizer: DDW2016
  • Place of Presentation: ワシントンDC（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2015-05-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 炎症性腸疾患の発症に関わるコアフコースの役割について (2015)
  • Author(s): 傍嶋智明、藤井宏修、新崎信一郎、飯島英樹、若松可奈、高松真二、鎌田佳宏、辻井正彦、竹原徹郎、三善英知
  • Organizer: 関西グライコサイエンスフォーラム
  • Place of Presentation: 大阪大学豊中キャンパス（大阪府、吹田市）
  • Year and Date: 2015-05-16
• [Presentation] フコシル化の低下は炎症性腸疾患における免疫抑制シグナルを増強する (2014)
  • Author(s): 若松可奈、藤井宏修、新崎信一郎、飯島英樹、岩本ちづる、片岡直也、鎌田佳宏、
  • Organizer: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-24
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝炎の鑑別診断における血中フコシル化ハプトグロビン測定の有用性について (2014)
  • Author(s): 秋田真彩、鎌田佳宏、水谷佳代、藤井宏修、戎谷友佑、山本晃子、佐藤元哉、木田祥穂、浅澤瞳美、中山小太郎純友、高松真二、三善英知
  • Organizer: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-24
• [Presentation] Combination of two glycol-biomarkers could make a noninvasive diagnosis for nonalcoholic steatohepatitis. (2014)
  • Author(s): Miyoshi E, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Takamatsu S, Kamada Y
  • Organizer: 2014 Joint Meeting of The Society for Glycobiology and The Japanese Society of Carbohydrate Research
  • Place of Presentation: ホノルル
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-19
• [Presentation] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in NAFLD subjects (2014)
  • Author(s): Kamada Y, Sato M, Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Ymada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E.
  • Organizer: The AASLD LIVER MEETING
  • Place of Presentation: ボストン
  • Year and Date: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [Presentation] 糖転移酵素GnT-Vはマクロファージの機能異常を介して腸炎を悪化させる (2014)
  • Author(s): 藤井宏修、石井真悠子、新崎信一郎、飯島英樹、高松真二、鎌田佳宏、辻井正彦、森井英一、竹原徹郎、三善英知
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Mac-2bpは非アルコール性脂肪性肝炎の新たな血液診断バイオマーカーである (2014)
  • Author(s): 水谷佳代、鎌田佳宏、藤井宏修、秋田真彩、佐藤元哉、木田幸穂、高松真二、三善英知
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27