細胞周期調節因子のユビキチン分解異常がもたらす癌化機構の解明

• Project/Area Number: 14J08922
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Morphological basic dentistry
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 常松 貴明 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 助教
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: ユビキチン化 / タンパク分解 / APC/C / 細胞周期

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、癌で高頻度にみられる異常として知られる細胞周期制御機構の破綻に着目し、この異常の詳細の解明を目指す。特に細胞周期調節因子の多くがユビキチン化を介したプロテアソーム依存的なタンパク分解によって量的・質的コントロールを受け、細胞周期進行を厳密に制御することに着目し、その分解異常が癌化に寄与すると考え、研究を行っている。しかし、正常の制御機構を含め、未だ不明な点が多いのが現状であるため、本研究では癌での過剰発現が報告されている細胞周期調節因子のユビキチン分解制御機構の詳細解明を遂行し、その破綻による癌化への関与を探索する。本年度は、前年度に引き続き、細胞周期調節因子の多くを基質とする複合体型ユビキチンリガーゼAPC/Cの新規基質タンパクとして見出した細胞分裂期進行に必須の因子であるBorealinを中心に解析を行った。
前年度までにBorealinはG1期でAPC/Cユビキチンリガーゼによりポリユビキチン化され、タンパク分解されることを見出していた。今年度はBorealinのタンパク配列上の新規のAPC/Cユビキチンリガーゼ認識配列の同定を試みた。結果、N末端側に重要なアミノ酸配列を明らかにすることができた。実際にそのアミノ酸の置換型変異体を作成すると、APC/Cユビキチンリガーゼとの結合が阻害されることで、ポリユビキチン化が阻害され、タンパク分解を免れることを見出した。これらのアミノ酸配列はAPC/Cユビキチンリガーゼの認識配列として報告されていない全く新規の配列であった。
今後、今年度作成に成功したBorealinの非分解型変異体を用いて、BorealinがG1期にタンパク分解される意義を詳細に解析し、これまでの結果と併せ、国際誌に論文投稿する予定である。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Impaired Expansion of Regulatory T Cells in A Neonatal Thymectomy-Induced Autoimmune Mouse Model. (2015)
  • Author(s): Yamada A, Ushio A, Arakaki R, Tsunematsu T, Kudo Y, Hayashi Y, Ishimaru N.
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 185 Issue: 11 Pages: 2886-2897
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.007
  • NAID: 120006711357
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The non-canonical role of Aurora-A in DNA replication. Front Oncol (2015)
  • Author(s): Tsunematsu T, Arakaki R, Yamada A, Ishimaru N, Kudo Y
  • Journal Title: Front Oncol Volume: 96 Pages: 468-480
  • DOI: 10.3389/fonc.2015.00187
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aromatase controls Sjogren syndrome-like lesions through monocyte chemotactic protein-1 in target organ and adipose tissue-associated macrophages (2015)
  • Author(s): Iwasa A, Arakaki R, Honma N, Ushio A, Yamada A, Kondo T, Kurosawa E, Kujiraoka S, Tsunematsu T, Kudo Y, Tanaka E, Yoshimura N, Harada N, Hayashi Y, Ishimaru N.
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 185 Issue: 1 Pages: 151-161
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.09.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Chromosome Passenger Complex構成因子Borealinの細胞周期依存的なタンパク分解とその癌化への関与 (2015)
  • Author(s): 常松貴明, 工藤保誠, 近藤智之, 牛尾綾, 鯨岡聡子, 斎藤雅子, 山田安希子, 新垣理恵子, 石丸直澄.
  • Organizer: 第26回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 北海道大学学術交流会館(北海道札幌市)
  • Year and Date: 2015-07-31
• [Presentation] 染色体パッセンジャー複合体タンパク質Boreakinのユビキチン分解とその癌化への関与 (2015)
  • Author(s): 常松貴明, 工藤保誠, 近藤智之, 牛尾綾, 鯨岡聡子, 山田安希子, 新垣理恵子, 石丸直澄.
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-05-02
• [Presentation] Chromosome passenger complex protein, Borealin is regulated by APC/CCdh1 ubiquitin ligase complex (2014)
  • Author(s): 常松貴明、工藤保誠、山田安希子、新垣理恵子、石丸直澄
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2014-11-26
• [Presentation] Aurora-A controls pre-replicative complex assembly and DNA replication by stabilizing geminin in mitosis (2014)
  • Author(s): 常松貴明
  • Organizer: 第25回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: メディアシップ日報ホール(新潟県新潟市)
  • Year and Date: 2014-08-28
• [Presentation] 口腔癌細胞におけるPeriostinのスプライシングバリアントの発現とEMTとの関連 (2014)
  • Author(s): 常松貴明、工藤保誠、山田安希子、新垣理恵子、石丸直澄
  • Organizer: 第68回日本口腔科学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都新宿区)
  • Year and Date: 2014-05-08