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細胞内プロテアーゼに応答して薬物を放出可能な新規DDSキャリアーの開発

Research Project

Project/Area Number 14J09314
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Physical pharmacy
Research InstitutionWaseda University (2015)
Kyoto Pharmaceutical University (2014)

Principal Investigator

板倉 祥子  早稲田大学, 重点領域研究機構, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2014-04-25 – 2016-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2015)
Budget Amount *help
¥1,940,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsドラッグデリバリーシステム / 薬物放出 / プロテアーゼ / ドラッグデリバリー
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、薬物送達キャリアーの薬効の向上のため、癌細胞内でキャリアーからの薬物放出が促進するシステムの開発を目指した。平成26年度は、癌細胞膜で高活性のプロテアーゼであるγ-セクレターゼの基質となるペプチド(LMDP)をリポソーム膜に組み込むことで、プロテアーゼに応答した内封カルセインの細胞内放出の促進が認められた。平成27年度は、内封薬物としてsiRNAを用いて細胞内放出の検討及びin vivoへの応用のための新規血中滞留性素子の開発を行った。現在、siRNAのデリバリーには、正電荷ポリマーと凝縮させる方法が用いられているが、強固な凝集体のため、細胞質内での放出には不利に働く。そこで、これまでに開発したpH応答性電荷反転ペプチドのSAPSPをsiRNAとの縮合剤に用いたところ、正電荷ポリマーのアルギニンペプチドを凝縮剤とした場合と比較して細胞質のpHにおいてsiRNAの放出が大きく増大し、高い遺伝子発現抑制効果が認められた。これらのシステムをin vivoへ応用するためには、腫瘍環境低pHに応答して正電荷に反転するSAPSPの修飾が有用であるが、さらに血中滞留性を付与することが必要である。そこで、ペプチドの機能性を保持しながら、親水化が可能な新規素子として、低分子の親水性化合物であるTrisを結合した脂質誘導体(TGA)を合成した。TGAを修飾したSAPSPリポソームを担癌マウスに尾静脈内投与した結果、投与1時間後の血中残存率は未修飾のに比べて、約2倍に上昇した。
以上より、SAPSPによる細胞質へのsiRNAの効率的な送達及びTGAの修飾による機能性素子を保持しながら血中滞留性の付与が可能であることが示された。これらを、LMDPと組み合わせることで、in vivoにおいても効率的に細胞内への薬物放出が可能となる新規システムの開発に繋がると期待できる。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2015 Annual Research Report
  • 2014 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2016 2015 2014 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Effective cytoplasmic release of siRNA from liposomal carriers by controlling the electrostatic interaction of siRNA with a charge-invertible peptide, in response to cytoplasmic pH.2016

    • Author(s)
      Shoko Itakura, Susumu Hama, Ryo Matsui, Kentaro Kogure
    • Journal Title

      Nanoscale

      Volume: in press Issue: 20 Pages: 10649-10658

    • DOI

      10.1039/c5nr08365f

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Overcoming the polyethylene glycol dilemma via pathological environment-sensitive change of the surface property of nanoparticles for cellular entry.2015

    • Author(s)
      Susumu Hama, Shoko Itakura, Mayumi Nakai, Kayoko Nakayama, Satoshi Morimoto, Satoko Suzuki, Kentaro Kogure.
    • Journal Title

      Journal of Controlled Release

      Volume: 206 Pages: 67-74

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2015.03.011

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of nanoparticles incorporating a novel liposomal membrane destabilization peptide for efficient release of cargos into cancer cells.2014

    • Author(s)
      Shoko Itakura, Susumu Hama, Takashi Ohgita, Kentaro Kogure.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 9 Issue: 10 Pages: e111181-e111181

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0111181

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] リポソーム膜不安定化ペプチドを利用した新規DDS の開発2014

    • Author(s)
      板倉祥子、濱進、扇田隆司、小暮健太朗
    • Organizer
      第36回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • Place of Presentation
      徳島大学(徳島県徳島市)
    • Year and Date
      2014-11-20
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] SOU RESEARCH GROUP

    • URL

      https://sites.google.com/site/soulabwabios/home

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Remarks] WASEDA Bioscience Research Institute in Singapore

    • URL

      http://www.waseda.jp/WABIOS/jp/

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Remarks] 京都薬科大学 薬品物理化学分野

    • URL

      http://labo.kyoto-phu.ac.jp/bukka/

    • Related Report
      2014 Annual Research Report

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Published: 2015-01-22   Modified: 2024-03-26  

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