エクソソームを介した細胞老化の発癌促進作用の解明

• Project/Area Number: 14J10710
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Osaka University (2015-2016); Japanese Foundation for Cancer Research (2014)
• Principal Investigator: 高杉 征樹 大阪大学, 微生物病研究所, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2015: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 細胞老化 / エクソソーム

Outline of Annual Research Achievements

正常な哺乳動物細胞には過度のDNA損傷のような異常を感知し増殖を停止する事で自身の癌化を抑制する細胞老化と呼ばれる機構が備わっている。皮肉な事に、加齢と共に生体内に蓄積する老化細胞は、逆に周辺組織の老化や癌化を促進してしまう場合がある。この為、老化細胞から分泌される因子とその作用を明らかにする事が様々な加齢性疾患の発症機序を理解する基礎として重要である。一方で近年、細胞が分泌するエクソソームと呼ばれる小胞が細胞間コミュニケーションに重要である事が明らかにされつつある。しかしながら、老化細胞が分泌するエクソソームの機能についてはこれまで報告が無かった。本研究では、老化細胞が分泌するエクソソームに含まれるタンパク質を網羅的に解析する事で、細胞老化に伴い特にEPHA2がエクソソーム上に増加している事が明らかにした。老化細胞が分泌するエクソソーム上のEPHA2は、癌細胞でしばしば発現が亢進しているEFNA1に結合し、癌細胞中でErkシグナルを活性化させ、増殖を促進させた。老化細胞におけるEPHA2の細胞膜からエクソソームへの選択的な取込みは高レベルの酸化ストレス下でのPTP1Bホスファターゼの失活に伴うEPHA2のリン酸化によっていた。本研究から、老化細胞による周辺細胞の癌化の促進にはエクソソーム、特にその中のEPHA2が重要である事が明らかになった。また興味深い事に、乳がん患者と卵巣がん患者のがん間質細胞ではEPHA2の発現増加が認められ、本研究で明らかにされたエクソソームEPHA2の作用がヒトにおける発癌にも関わっている可能性が示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Small extracellular vesicles secreted from senescent cells promote cancer cell proliferation through EphA2. (2017)
  • Author(s): Masaki Takasugi, Ryo Okada, Akiko Takahashi, David Virya Chen, Sugiko Watanabe, Eiji Hara
  • Journal Title: Nature Communications Volume: Accept
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ablation of the p16INK4a tumour suppressor reverses ageing phenotypes of klotho mice (2015)
  • Author(s): Seidai Sato, Yuka Kawamata, Akiko Takahashi, Yoshinori Imai, Aki Hanyu, Atsushi Okuma, Masaki Takasugi, Kimi Yamakoshi, Hiroyuki Sorimachi, Hiroaki Kanda, Yuichi Ishikawa, Saburo Sone, Yasuhiko Nishioka, Naoko Ohtani and Eiji Hara
  • Journal Title: Nature communications Volume: 6 Issue: 1 Pages: 7035-7035
  • DOI: 10.1038/ncomms8035
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] DNA damage response triggers compositional and functional alterations of exosomes secreted by senescent cells. (2016)
  • Author(s): Masaki Takasugi, Eiji Hara
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting : Mechanisms of Aging
  • Place of Presentation: NY, USA
  • Year and Date: 2016-09-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DNA damage signaling triggers functional alteration of exosomes released by normal human cells. (2016)
  • Author(s): 高杉 征樹
  • Organizer: 平成27年度 大阪大学微生物病研究所 研究業績発表会
  • Place of Presentation: 大阪大学
  • Year and Date: 2016-01-29