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ES細胞におけるDNAメチル化と脱メチル化の細胞周期依存的連続変換現象の機構解明

Research Project

Project/Area Number 14J10904
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Cell biology
Research InstitutionTottori University

Principal Investigator

首浦 武作志  鳥取大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2014-04-25 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2015: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsエピジェネティクス / ES細胞 / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / 始原生殖細胞
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、分化した細胞核が再度多能性を獲得し、幹細胞化するプロセスであるエピジェネティックリプログラミングの機構解明を目指した。DNAメチル化の正確な制御は、哺乳類の正常胚発生や細胞分化に必須である。DNAメチル化酵素には、新規付加型のDnmt3aとDnmt3b、維持型のDnmt1がある。この全ての活性を欠損したDnmt1/3a/3b TKO ESCsは、分化能を持たず、分化誘導を行うと細胞死を起こす。一方、Dnmt3a/3b欠損(DKO) ESCsは、ある程度分化可能である。このことは、DKO ESCsに残るDnmt1が、分化を制御できることを示唆している。Dnmt1酵素は、in vitroで非メチル化DNAを基質としてメチル化できることから、Dnmt1の新規メチル化活性については長く議論されてきた。しかし、胚発生過程におけるDnmt1の新規メチル化活性の存在や機能については、いまだ不明な点が多い。
これまでに、Dnmt1の新規付加活性は未分化なESCsでは検出感度以下であるが、分化依存的に増加することを見出した。また、TGFbシグナルの活性化剤ActivinA、Tet酵素やヒストンH3K9の脱メチル化酵素を活性化するビタミンC、ヒストン脱アセチル化阻害剤などのクロマチンを活性化する薬剤を用いて培養をするとDnmt1による新規メチル化が亢進した。以上から、Dnmt1の新規メチル化活性にはクロマチン活性化が必要であると考えられる。また、DNAのメチル化レベルの低いDnmts欠損ESCsでは、分化早期に中内胚葉や始原生殖細胞(PGCs)マーカーの発現上昇が見られた。よって、クロマチン緩和を伴うリプロフラミング時には、その脱分化プロセスを負に調節する機構が必要であり、Dnmt1の新規メチル化活性がDnmt3a/3bの働きを補強することで正常発生を制御している可能性が考えられる。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • 2014 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2016 2015 2014 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of British Columbia(カナダ)

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  • [Int'l Joint Research] University of Cambridge(英国)

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  • [Journal Article] Chromosomal distribution patterns of global 5mC and 5hmC on the ZZ/ZW and XX/XY chromosomes in the Japanese wrinkled frog, <i>Rana rugosa</i>, induced by Tet methylcytosine dioxygenase enzymes2015

    • Author(s)
      Kubiura M, Miura I, Tada M
    • Journal Title

      Chromosome Science

      Volume: 18 Issue: 1-2 Pages: 15-22

    • DOI

      10.11352/scr.18.15

    • NAID

      130005114056

    • ISSN
      1344-1051, 2185-0852
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウスES細胞由来着床胚細胞におけるDNAメチル化とその機能2016

    • Author(s)
      首浦武作志、Aaron Bogutz、木村博信、田嶋正二、Louis Lefebvre、多田政子
    • Organizer
      第39回分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-11-30
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      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] マウスES細胞の初期分化に伴うDnmt1の機能的変化2016

    • Author(s)
      首浦武作志、Aaron Bogutz、木村博信、田嶋正二、Louis Lefebvre、多田政子
    • Organizer
      第88回遺伝学会
    • Place of Presentation
      日本大学国際関係学部三島駅北口校舎(静岡県三島市)
    • Year and Date
      2016-09-07
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  • [Presentation] マウスES細胞の分化開始を制御するDnmt1の重要な役割2016

    • Author(s)
      首浦武作志、Aaron Bogutz、木村博信、田嶋正二、Louis Lefebvre, 多田政子
    • Organizer
      第10回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター(大阪府豊中市)
    • Year and Date
      2016-05-19
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      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] ES細胞の分化を制御するDnmt1の役割2016

    • Author(s)
      首浦武作志、木村博信、田嶋正二、多田政子
    • Organizer
      第4回X染色体研究会
    • Place of Presentation
      鳥取大学(鳥取県米子市)
    • Year and Date
      2016-03-25
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] マウスES細胞の初期分化過程でのDnmt1による新規DNAメチル化獲得2015

    • Author(s)
      首浦武作志、Aaron Bogutz、木村博信、田嶋正二、Louis Lefebvre、多田政子
    • Organizer
      第38回分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸ポートイアランド(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-01
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] マウスES細胞由来生殖細胞分化過程でのDNAメチル化制御2015

    • Author(s)
      首浦武作志
    • Organizer
      京都大学霊長類研究所&中部幹細胞クラブ研究会
    • Place of Presentation
      京都大学霊長類研究所(愛知県犬山市)
    • Year and Date
      2015-09-01
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      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Intra-chromosomal distribution pattern of DNA methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine in mitogen-induced amphibian peripheral blood cells2015

    • Author(s)
      Kubiura Musashi, Miura Ikuo, Tada Masako
    • Organizer
      The 5th Asia Chromosome Colloquium(ACC5)
    • Place of Presentation
      Kasetsart University(タイ、バンコク)
    • Year and Date
      2015-04-29
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 5mCから5hmCへの変換から探るマウスPGC分化におけるDnmtsの役割2015

    • Author(s)
      首浦武作志、木村博信、田嶋正二、多田政子
    • Organizer
      第3回X染色体研究会
    • Place of Presentation
      近畿大学農学部(奈良県奈良市)
    • Year and Date
      2015-03-26 – 2015-03-27
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      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] マウスES細胞での5hmC化を介した脱メチル化後のDnmt1の役割2014

    • Author(s)
      首浦武作志、岡野正樹、木村博信、田嶋正二、多田政子
    • Organizer
      第37回分子生物学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-25 – 2014-11-27
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Coordinated regulation of re-methylation by Dnmt1 and Dnmt3a/3b after demethylation through 5-hydroxymethylation in mouse embryonic stem cells2014

    • Author(s)
      Musashi Kubiura, Masaki Okano, Hironobu Kimura, Shoji Tajima, Hiroshi Kimura, Masako Tada
    • Organizer
      International society for stem cell research(ISSCR)
    • Place of Presentation
      カナダ(バンクーバー)
    • Year and Date
      2014-06-18 – 2014-06-21
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] マウスES細胞における5mCと5hmCの連続変換によるメチル化制御2014

    • Author(s)
      首浦武作志、岡野正樹、木村博信、田嶋正二、多田政子
    • Organizer
      第8回エピジェネティクス研究会
    • Place of Presentation
      伊藤国際学術研究センター(東京都文京区)
    • Year and Date
      2014-05-25 – 2014-05-27
    • Related Report
      2014 Annual Research Report

URL: 

Published: 2015-01-22   Modified: 2024-03-26  

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