ヒトＴ細胞共刺激分子ＣＤ２６を分子標的とした新規免疫制御療法の開発に関する研究

• Project/Area Number: 14J12067
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Collagenous pathology/Allergology
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 波多野 良 順天堂大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: CD26/DPPIV / IL-26 / T細胞 / 共刺激 / ヒト免疫 / 慢性炎症 / Caveolin-1 / GVHD / CD26 / 移植免疫

Outline of Annual Research Achievements

CD26分子はマウスT細胞では共刺激分子として機能しないことから、in vivoでCD26分子標的治療薬の有効性を評価するにはマウスではなくヒトT細胞を用いた病態モデルの確立が不可欠である。非致死量のX線を照射したNOGマウスにヒト臍帯血単核球を移入すると緩やかな体重減少と脱毛が起こり、肺ではコラーゲン堆積が増加し閉塞性細気管支炎の様相を呈する。この異種慢性移植片対宿主病(GVHD)様モデルにおいて、肺や皮膚においてIL-26の発現が増強しており、Cav-Ig(CD26のリガンドであるcaveolin-1とヒトIgG-Fcの融合蛋白)或いはヒト化CD26抗体を投与してCD26共刺激を阻害することで、IL-26産生が顕著に抑制されることを明らかにした。このことから、CD26共刺激はIL-26産生誘導に深く関与していることが予想され、Cav-Igやヒト化CD26抗体の作用機序の一つとしてIL-26産生阻害が考えられる。
IL-26はヒトTh17細胞から特に産生されるサイトカインで関節リウマチや炎症性腸疾患、乾癬などの難治性免疫疾患への関与が報告されているが、マウスで欠損している遺伝子であることから未解明な点も多く、発現誘導機構に関しても詳細は明らかになっていない。
そこで、CD26共刺激シグナルの下流に位置する新規炎症性サイトカインIL-26に着目し、CD26共刺激によるIL-26産生誘導メカニズムの解明と、IL-26の中和活性を有する新規抗ヒトIL-26単クローン抗体の開発、ヒトIL-26トランスジェニック(hIL-26Tg)マウスを用いての慢性炎症病態におけるIL-26の新たな役割の解明に取り組んでいる。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus (2017)
  • Author(s): Komiya, E. Hatano, R. Otsuka, H. Itoh, T. Yamazaki, H. Yamada, T. Dang, N. H. Tominaga, M. Suga, Y. Kimura, U. Takamori, K. Morimoto, C. Ohnuma, K.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 印刷中 Issue: 3 Pages: 212-221
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.005
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of IL-26+CD26+CD4 T Cells in Pulmonary Chronic Graft-Versus-Host Disease and Treatment with Caveolin-1-Ig Fc Conjugate (2016)
  • Author(s): Ohnuma, K. Hatano, R. Itoh, T. Iwao, N. Dang, N. H. Morimoto, C.
  • Journal Title: Crit Rev Immunol Volume: 36 Issue: 3 Pages: 239-267
  • DOI: 10.1615/critrevimmunol.2016018772
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Establishment of anti-mesothelioma monoclonal antibodies (2016)
  • Author(s): Mizutani N, Abe M, Matsuoka S, Kajino K, Wakiya M, Ohtsuji N, Hatano R, Morimoto C, Hino O
  • Journal Title: BMC Res Notes Volume: 9 Issue: 1 Pages: 324-324
  • DOI: 10.1186/s13104-016-2128-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of VEGF-dependent angiogenesis by the anti-CD82 monoclonal antibody 4F9 through regulation of lipid raft microdomains (2016)
  • Author(s): Nomura, S. Iwata, S. Hatano, R. Komiya, E. Dang, N. H. Iwao, N. Ohnuma, K. Morimoto, C.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 474 Issue: 1 Pages: 111-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.04.081
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] DPP4 in anti-tumor immunity: going beyond the enzyme. (2015)
  • Author(s): Ohnuma K, Hatano R, Morimoto C.
  • Journal Title: Nat Immunol. Volume: 16 Issue: 8 Pages: 791-2
  • DOI: 10.1038/ni.3210
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Role of Cas-L/NEDD9 as a Regulator of Collagen-induced Arthritis in a Murine Model (2015)
  • Author(s): Tomoki Katayose, Satoshi Iwata, Naoki Oyaizu, Osamu Hosono, Taketo Yamada, Nam H Dang, Ryo Hatano, Hirotoshi Tanaka, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto
  • Journal Title: Biochem Bilphys Res Commun Volume: 印刷中 Issue: 4 Pages: 1069-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.156
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Modulation of immunological responses and amelioration of collagen-induced arthritis by the novel roxithromycin derivative 5-I. (2015)
  • Author(s): Otsuki N, Iwata S, Yamada T, Hosono O, Dang NH, Hatano R, Ohnuma K, Morimoto C.
  • Journal Title: Mod Rheumatol. Volume: 25 Issue: 4 Pages: 562-70
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.983262
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulation of Pulmonary Graft-versus-Host Disease by IL-26+CD26+CD4 T Lymphocytes. (2015)
  • Author(s): Ohnuma K, Hatano R, Aune TM, Otsuka H, Iwata S, Dang NH, Yamada T, Morimoto C.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 194(8) Issue: 8 Pages: 3697-712
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402785
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CD26-mediated induction of EGR2 and IL-10 as potential regulatory mechanism for CD26 costimulatory pathway. (2015)
  • Author(s): Hatano R, Ohnuma K, Otsuka H, Komiya E, Taki I, Iwata S, Dang NH, Okumura K, Morimoto C.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: Vol 194 Issue: 3 Pages: 960-72
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402143
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of Two Commercial ELISAs against an In-House ELISA for Measuring Soluble CD26 in Human Serum. (2015)
  • Author(s): Ohnuma K, Saito T, Hatano R, Hosono O, Iwata S, Dang NH, Ninomiya H, Morimoto C.
  • Journal Title: J Clin Lab Anal. Volume: Vol 29 Issue: 2 Pages: 106-11
  • DOI: 10.1002/jcla.21736
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD26-mediated regulation of periostin expression contributes to migration and invasion of malignant pleural mesothelioma cells. (2014)
  • Author(s): Komiya E, Ohnuma K, Yamazaki H, Hatano R, Iwata S, Okamoto T, Dang NH, Yamada T, Morimoto C.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: Vol 447 Issue: 4 Pages: 609-15
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.037
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of somatostatin receptor 4-mediated cytostatic effects by CD26 in malignant pleural mesothelioma. (2014)
  • Author(s): Yamamoto J, Ohnuma K, Hatano R, Okamoto T, Komiya E, Yamazaki H, Iwata S, Dang NH, Aoe K, Kishimoto T, Yamada T, Morimoto C.
  • Journal Title: Br J Cancer. Volume: Vol 110 Issue: 9 Pages: 2232-45
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.151
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Grassypeptolides as natural inhibitors of dipeptidyl peptidase 8 and T-cell activation. (2014)
  • Author(s): Kwan JC, Liu Y, Ratnayake R, Hatano R, Kuribara A, Morimoto C, Ohnuma K, Paul VJ, Ye T, Luesch H.
  • Journal Title: Chembiochem. Volume: Vol 15 Issue: 6 Pages: 799-804
  • DOI: 10.1002/cbic.201300762
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] CD26/DPPIV-mediated regulation of pruritus in psoriasis. (2016)
  • Author(s): Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Taketo Yamada, Mitsutoshi Tominag, Kenji Takamori, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto.
  • Organizer: 第41回研究皮膚科学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2016-11-09
• [Presentation] 乾癬においてCD26/DPPIVはsubstance Pの切断を促進してかゆみを調節する. (2016)
  • Author(s): 古宮栄利子, 波多野良, 大塚春奈, 伊藤匠, 山田健人, 冨永光俊, 高森建二, 大沼圭, 森本幾夫.
  • Organizer: 第31回日本乾癬学会
  • Place of Presentation: ホテル東日本宇都宮(栃木県宇都宮市)
  • Year and Date: 2016-09-02
• [Presentation] CD26陽性T細胞サブセットに基づく全身性エリテマトーデスの病態解析. (2016)
  • Author(s): 波多野良, 大沼圭, 石井智徳, 岩田哲史, 奥村康, 関川巖, 森本幾夫.
  • Organizer: 第60回日本リウマチ学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-04-21
• [Presentation] Anti-interleukin-26 therapy for lung fibrosis of GVHD. (2015)
  • Author(s): Ryo Hatano, Taketo Yamada, Haruna Otsuka, Eriko Komiya, Noriaki Iwao, Ko Okumura, Chikao Morimoto, Kei Ohnuma.
  • Organizer: 第77回日本血液学会.
  • Place of Presentation: ホテル日航金沢(石川県金沢市)
  • Year and Date: 2015-10-16
• [Presentation] T細胞共刺激分子CD26に基づく全身性エリテマトーデスの病態および疾患活動性の新規バイオマーカーの探索. (2015)
  • Author(s): 波多野良, 大沼圭, 岩田哲史, 石井智徳, 関川巖, 森本幾夫.
  • Organizer: 第59回日本リウマチ学会.
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] DPP4阻害薬の服用によって誘発される多関節症とそのバイオマーカー. (2014)
  • Author(s): 大沼圭, 斎藤辰彦, 波多野良, 岩田哲史, 鈴木博史, 森本幾夫.
  • Organizer: 第58回日本リウマチ学会.
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪 (東京都港区)
  • Year and Date: 2014-04-26
• [Book] Horizons in Cancer Research. (2017)
  • Author(s): Ohnuma K, Hatano R, Yamazaki H, Kaneko Y, Dang NH, Morimoto C.
  • Total Pages: 34
  • Publisher: Nova Science Publishers, Inc.
• [Patent(Industrial Property Rights)] 免疫抑制剤. (2014)
  • Inventor(s): 森本幾夫, 大沼圭, 波多野良.
  • Industrial Property Rights Holder: 順天堂大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2014-199260
  • Filing Date: 2014-09-29