がんの新規治療標的分子の探索並びに創薬への応用

• Project/Area Number: 14J12493
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: 冨樫 庸介 近畿大学, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: activin signal / pancreatic cancer / ACVR1B / cachexia

Outline of Annual Research Achievements

我々は膵癌細胞株のarray-CGH法を用いた解析の結果からアクチビン受容体であるアクチビンA受容体type IBの欠損を同定した。そこで膵癌におけるアクチビンシグナルについての研究を行い、治療標的なり得るかを検証した。
まず受容体非欠損株ではアクチビンAによる刺激で増殖が抑制されること、さらにshRNAによりその受容体をノックダウンしたところ、アクチビンによる増殖抑制シグナルがキャンセルされ、癌の進展に関わっていることを証明した。また膵癌の生検サンプルでは29例中6例で受容体が欠損していた。
一方で膵癌患者の血清のアクチビンA濃度をELISAで測定したところ、予想と反してアクチビンA濃度が高い群が予後不良であった。さらにMIA PaCa-2という膵癌細胞株はアクチビンAにより極端に増殖が亢進した。アクチビンによる増殖抑制効果と増殖促進効果の違いを調べるために代表的な下流シグナルを検証したところ、MIA PaCa-2はSMADシグナルに加えて非SMADシグナルのPI3KやJNKシグナルが活性化しており、増殖が抑制される細胞株では非SMADシグナルは活性化されていなかったことを見出した。アクチビンAのサブユニットであるINHBAを強制発現した細胞株を作成したところMIA PaCa-2については増殖が亢進した。さらにINHBA強制発現株を移植したマウスはコントロールに比較して体重が極端に減少し、予後が極めて不良であった。解剖したところ筋組織の委縮が著明でアクチビンによる悪液質の影響が考えられた。
膵癌におけるアクチビンシグナルは一部では癌抑制的に作用するが一部では癌促進的にも作用し、さらに悪液質へ関与することが示唆された。そういった群ではアクチビンシグナルが治療標的となり得、抗体療法といった実際の治療についての検証も計画している。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of beta-catenin enhances the anticancer effect of irreversible EGFR-TKI in EGFR-mutated non-small cell lung cancer with a T790M mutation (2015)
  • Author(s): Togashi Y, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Nakagawa K, Nishio K
  • Journal Title: Journal of Thoracic Oncology Volume: 10 Issue: 1 Pages: 93-101
  • DOI: 10.1097/jto.0000000000000353
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Activin signal promotes cancer progression and is involved in cachexia in a subset of pancreatic cancer. (2015)
  • Author(s): Togashi Y, Kogita A, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Kitano M, Okuno K, Kudo M, Nishio K
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 356 Issue: 2 Pages: 819-827
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.10.037
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Activated MET acts as a salvage signal after treatment with alectinib, a selective ALK inhibitor, in ALK-positive non-small cell lung cancer. (2015)
  • Author(s): Kogita A, Togashi Y (equally first author), Hayashi H, Sogabe S, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Takeyama Y, Okuno K, Nakagawa K, Nishio K
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 46 Issue: 3 Pages: 1025-1030
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2797
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Chronic nicotine exposure mediates resistance to EGFR-TKI in EGFR-mutated lung cancer via an EGFR signal. (2015)
  • Author(s): Togashi Y, Hayashi H, Okamoto K, Fumita S, Terashima M, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Nakagawa K, Nishio K
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 88 Issue: 1 Pages: 16-23
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.01.027
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Homozygous deletion of the activin A receptor, type IB gene is associated with an aggressive cancer phenotype in pancreatic cancer. (2014)
  • Author(s): Togashi Y, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Fujita Y, Kodera Y, Sakai K, Tomida S, Kitano M, Ito A, Kudo M, Nishio K
  • Journal Title: Molecular Cancer Volume: 13 Issue: 1 Pages: 126-126
  • DOI: 10.1186/1476-4598-13-126
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hypoxia induces resistance to ALK inhibitors in the H3122 non-small cell lung cancer cell line with an ALK rearrangement via epitherial-mesenchymal transition. (2014)
  • Author(s): Kogita A, Togashi Y, Hayashi H, Sogabe S, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Takeyama Y, Okuno K, Nakagawa K, Nishio K
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 45 Issue: 4 Pages: 1430-1436
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2574
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MEK inhibitor for gastric cancer with MEK1 mutations. (2014)
  • Author(s): Sogabe S, Togashi Y (equally fisrt author), Kato H, Kogita A, Mizukami T, Sakamoto Y, Banno E, Terashima M, Hayashi H, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Yasuda T, Takeyama Y, Okuno K, Nishio K
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics Volume: 13 Issue: 12 Pages: 3098-3106
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0429
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Activin signal promotes cancer progression and is involved in cachexia in a subset of pancreatic cancer. (2015)
  • Author(s): Togashi Y, Kogita A, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Kitano M, Kudo M, Nishio K
  • Organizer: AACR Annual Meeting
  • Place of Presentation: Pennsylvania Convention Center
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-22
• [Presentation] 新規ALK阻害剤であるアレクチニブはMET阻害剤との併用で効果が高まる (2014)
  • Author(s): 冨樫庸介、林秀敏、寺島雅人、坂井和子、藤田至彦、冨田秀太、中川和彦、西尾和人
  • Organizer: 第55回日本肺癌学会総会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [Presentation] 低酸素はALK融合遺伝子を有するH3122肺癌細胞株のALK阻害剤に対する耐性化を誘導する (2014)
  • Author(s): 冨樫庸介、林秀敏、寺島雅人、坂井和子、藤田至彦、冨田秀太、中川和彦、西尾和人
  • Organizer: 低酸素はALK融合遺伝子を有するH3122肺癌細胞株のALK阻害剤に対する耐性化を誘導する
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [Presentation] 喫煙によるニコチン暴露はEGFR遺伝子変異陽性肺がんにおいてEGFR-TKIの耐性因子である (2014)
  • Author(s): 林秀敏、冨樫庸介、岡本邦男、田中妙、文田壮一、新谷亮多、清川寛文、坂本洋一、寺島雅人、Velasco MA、坂井和子、藤田至彦、冨田秀太、加藤元一、中川和彦、西尾和人
  • Organizer: 第55回日本肺癌学会総会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [Presentation] 肺がんの新たな治療標的 (2014)
  • Author(s): 冨樫庸介
  • Organizer: 第55回日本肺癌学会総会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2014-11-14 – 2014-11-16
  • Invited
• [Presentation] MEK inhibitor for gastric cancer with MEK1 gene mutations. (2014)
  • Author(s): Togashi Y, Kato H, Terashima M, Hayashi H, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Yasuda T, Nishio K.
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Chronic nicotine exposure mediates resistance to EGFR-TKI in EGFR-mutated lung cancer via EGFR signal. (2014)
  • Author(s): Hayashi H, Togashi Y, Okamoto K, Fumita S, Kodera Y, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Nakagawa K, Nishio K
  • Organizer: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-07-17 – 2014-07-19
• [Presentation] MEK inhibitors are effective against gastric cancer cell lines with oncogenic MEK1 gene mutations. (2014)
  • Author(s): Togashi Y, Sogabe S, Kato H, Terashima M, Hayashi H, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Yasuda T, Nishio K.
  • Organizer: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-07-17 – 2014-07-19
• [Presentation] Homozygous deletion of the activin A receptor, type IB gene is associated with an type IB gene is associated with an pancreatic cancer. (2014)
  • Author(s): Togashi Y, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Fujita Y, Kodera Y, Sakai K, Tomida S, Kitano M, Kudo M, Nishio K
  • Organizer: AACR Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center
  • Year and Date: 2014-04-05 – 2014-04-09